Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EX09


* Mécanisme d'action

Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur des tyrosine kinases : au niveau des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) alpha et bêta, des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. En outre, le nintédanib inhibe les kinases Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogène tyrosine-protein kinase src) et CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces kinases et bloque ainsi les cascades de signalisation intracellulaire, pour lesquelles il a été démontré qu'elles interviennent dans la pathogenèse du remodelage du tissu fibrotique dans les pneumopathies interstitielles.


* Effets pharmacodynamiques

Les études in vitro menées sur des cellules humaines ont montré que le nintédanib inhibe des processus que l'on suppose impliqués dans l'initiation de la pathogenèse fibrotique, la libération de médiateurs profibrotiques par les cellules monocytaires du sang périphérique et la polarisation des macrophages en macrophages activés. Il a été démontré que le nintédanib inhibe des processus fondamentaux de la fibrose, la prolifération et la migration des fibroblastes ainsi que leur transformation en myofibroblastes actifs, et la sécrétion de matrice extracellulaire. Lors des études menées sur divers modèles animaux de fibrose pulmonaire idiopathique, de sclérodermie systémique/pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérose systémique, de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la polyarthrite rhumatoïde et d'autres types de fibrose, le nintédanib a montré une activité anti-inflammatoire et antifibrotique au niveau des poumons, de la peau, du coeur, des reins et du foie. Le nintédanib présente également une activité vasculaire. Il réduit l'apoptose des cellules endothéliales microvasculaires
dermiques et atténue le remodelage vasculaire pulmonaire en réduisant la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires, l'épaisseur de la paroi des vaisseaux pulmonaires et le pourcentage de vaisseaux pulmonaires obstrués.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (INPULSIS-1 (1199.32) et INPULSIS-2 (1199.34)). Les patients, qui présentaient une CVF < 50 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur prédite, n'ont pas été inclus dans les essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir un traitement par Ofev 150 mg ou par placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.

Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF). Les critères de jugement secondaires étaient la variation du score total du questionnaire Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale et le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique.


* Taux annuel de déclin de la CVF

Le taux annuel de déclin de la CVF (en ml) était significativement diminué chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo. L'effet du traitement était concordant entre les deux essais. Cf. les données ci-dessous pour les résultats individuels et groupés des études.

Taux annuel de déclin de la CVF (ml) dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour ces essais groupés-population traitée

INPULSIS-1

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 204
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 309

- Taux (1) (ET) du déclin au cours des 52 semaines
. Placebo : - 239,9 (18,71)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : - 114,7 (15,33)

-> Comparaison vs placebo

- Différence (1)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 125,3

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (77,7, 172,8)

- Valeur de p
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : <0,0001

INPULSIS-2

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 219
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 329

- Taux (1) (ET) du déclin au cours des 52 semaines
. Placebo : - 207,3 (19,31)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : - 113,6 (15,73)

-> Comparaison vs placebo

- Différence (1)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 93,7

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (44,8 ; 142,7)

- Valeur de p
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 0,0002

INPULSIS-1 et INPULSIS-2 groupés

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 423
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 638

- Taux (1) (ET) du déclin au cours des 52 semaines
. Placebo : - 223,5 (13,45)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : - 113,6 (10,98)

-> Comparaison vs placebo

- Différence (1)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 109,9

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (75,9 ; 144,0)

- Valeur de p
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : < 0,0001

(1) Estimé sur la base d'un modèle de régression à coefficient aléatoire.
ET=Ecart-type
IC : intervalle de confiance

Dans une analyse de sensibilité ayant imputé les données manquantes à la 52ème semaine par la valeur du déclin de la CVF mesuré dans le groupe placebo, la différence ajustée du taux annuel de déclin entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 ml/an (IC 95 % 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de 83,3 ml/an (IC 95 % 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.

Cf. la figure 1 pour l'évolution dans le temps de la CVF par rapport aux valeurs initiales au cours du temps pour les deux groupes de traitement, à partir des données issues de l'analyse groupée des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2.

Figure 1 : Variation moyenne observée de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) dans le temps, essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 groupés (Cf. RCP)


* Analyse des répondeurs en termes de CVF

Dans les deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients présentant un déclin absolu de la CVF (exprimée en % de la valeur prédite) ne dépassant pas 5 % (seuil indicateur d'un risque accru de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique), était significativement plus élevée dans le groupe nintédanib que dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans des analyses utilisant un seuil plus conservateur de 10 %. Voir le tableau 3 pour les résultats individuels et groupés à partir des deux études.

Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour ces essais groupés - population traitée

INPULSIS-1

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 204
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 309

-> Seuil de 5%

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 78 (38,2)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 163 (52,8)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,85

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (1,28 ;2,66)

- Valeur de p (2)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 0,0010

-> Seuil de 10%

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 116 (56,9)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 218 (70,6)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,91

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (1,32 ;2,79)

- Valeur de p (2)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 0,0007

INPULSIS-2

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 219
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 329

-> Seuil de 5%

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 86 (39,3)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 175 (53,2)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,79

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (1,26 ;2,55)

- Valeur de p (2)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 0,0011

-> Seuil de 10%

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 140 (63,9)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 229 (69,6)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,29

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (0,89 ;1,86)

- Valeur de p (2)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 0,1833

INPULSIS-1 et INPULSIS-2 groupés

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 423
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 638

-> Seuil de 5%

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 164 (38,8)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 338 (53,0)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,84

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (1,43 ;2,36)

- Valeur de p (2)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : < 0,0001

-> Seuil de 10%

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 256 (60,5)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 447 (70,1)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,58

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (1,21 ;2,05)

- Valeur de p (2)
. Placebo : -
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 0,0007

(1) Les patients répondeurs sont ceux qui n'ont pas de déclin absolu supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF
(exprimé en % de la valeur prédite), selon le seuil, et avec une évaluation de la CVF à 52 semaines.
(2) Basé sur une régression logistique.


* Délai jusqu'à progression (> ou = 10 % de déclin absolu de la CVF ou décès)

Dans les deux essais INPULSIS, le risque de progression de la maladie était réduit de manière statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans l'analyse groupée, le risque relatif (hazard ratio) était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.

Fréquence de patients avec un déclin de la CVF > ou = 10 % ou patients décédés au cours des 52 semaines et délai jusqu'à progression de la maladie dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

INPULSIS-1

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 204
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 309

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 83 (40,7)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 75 (24,3)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,0001

- Hazard ratio (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,53

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,39 ; 0,72)

INPULSIS-2

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 219
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 329

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 92 (42,0)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 98 (29,8)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,0054

- Hazard ratio (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,67

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,51 ; 0,89)


INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 423
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 638

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 175 (41,4)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 173 (27,1)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : < 0,0001

- Hazard ratio (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,60

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,49 ; 0,74)

(1) A partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines +/- 7 jours).
(2) Test du log-rank.
(3) Modèle de régression de Cox.


* Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion:

Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, le score SGRQ à l'inclusion était de 39,51 dans le groupe nintédanib et de 39,58 dans le groupe placebo. La variation moyenne de SGRQ estimée à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC 95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D'une manière générale, l'effet du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d'aggravation qu'avec le placebo.


* Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique

Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Voir le tableau 6 pour les résultats individuels et groupés des deux études.

Fréquence de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines et délai de survenue de la première exacerbation évalué à partir des événements rapportés par l'investigateur dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

INPULSIS-1

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 204
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 309

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 11 (5,4)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 19 (6,1)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,6728

- rapport de risque (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 1,15

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,54 ; 2,42)

INPULSIS-2

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 219
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 329

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 21 (9,6)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 12 (3,6)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,0050

- rapport de risque (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,38

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,19 ; 0,77)

INPULSIS-1 et INPULSIS-2 groupés

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 423
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 638

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 32 (7,6)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 31 (4,9)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,0823

- rapport de risque (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,64

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,39 ; 1,05)

(1) A partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines +/- 7 jours).
(2) Test du log-rank.
(3) Modèle de régression de Cox.

Dans une analyse de sensibilité préspécifiée, la fréquence de patients présentant au moins 1 exacerbation de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). Le risque relatif (hazard ratio) de survenue des exacerbations estimée à partir des données groupées des 2 essais était de 0,32 (IC à 95 % 0,16 ; 0,65 ; p = 0,0010).


* Analyse de la survie

Dans l'analyse groupée prédéfinie des données de survie issues des essais INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %) comparativement au groupe placebo (7,8 %). L'analyse du délai de survenue du décès a conduit à un risque relatif (hazard ratio) de 0,70 (IC à 95 % 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères de jugement liés à la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont montré de la même façon une différence numérique en faveur du nintédanib.

Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et analyse des données groupées - Population traitée

INPULSIS-1

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 204
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 309

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 13 (6,4)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 13 (4,2)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,2880

- Hazard ratio (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,63

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,29 ; 1,36)

INPULSIS-2

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 219
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 329

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 20 (9,1)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 22 (6,7)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,2995

- Hazard ratio (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,74

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,40 ; 1,35)

INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées

- Nombre de patients à risque
. Placebo : 423
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 638

- Patients avec événements, N (%)
. Placebo : 33 (7,8)
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 35 (5,5)

-> Comparaison vs placebo (1)

- Valeur p (2)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,1399

- Hazard ratio (3)
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : 0,70

- IC à 95 %
. Placebo : -
. Nintedanib 150 mg deux fois par jour : (0,43 ; 1,12)

(1) A partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines +/- 7 jours).
(2) Test du log-rank.
(3) Modèle de régression de Cox.

- Traitement à long terme par ce médicament chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (INPULSIS-ON)

Un essai d'extension conduit en ouvert a évalué Ofev chez 734 patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Les patients ayant terminé la période de traitement de 52 semaines dans le cadre d'un des essais INPULSIS ont reçu un traitement par ce médicament en ouvert dans l'essai d'extension INPULSIS-ON. La durée médiane d'exposition chez les patients traités par ce médicament dans les essais INPULSIS et INPULSIS-ON était de 44,7 mois (valeurs extrêmes : 11,9 - 68,3). Les critères d'efficacité exploratoires comprenaient le taux annuel de déclin de la CVF évalué sur 192 semaines. Celui-ci était de -135,1 (5,8) mL/an chez l'ensemble des patients traités, ce qui était cohérent avec le taux annuel de déclin de la CVF observé chez les patients traités par ce médicament dans les essais de phase III INPULSIS (-113,6 mL/an). Les événements indésirables observés avec ce médicament dans l'essai INPULSIS-ON étaient cohérents avec ceux observés dans les essais de phase III INPULSIS.

- Patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire (INSTAGE)

INSTAGE était un essai international, multicentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles mené chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique présentant une atteinte avancée de la fonction pulmonaire (DLCO < ou = 35 % de la valeur prédite) pendant 24 semaines. Cent trente-six patients ont été traités par ce médicament en monothérapie. L'analyse du critère de jugement principal a mis en évidence une réduction du score total du questionnaire Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) de 0,77 unité à la semaine 12, sur la base d'une variation moyenne ajustée par rapport à la valeur à l'inclusion. Une comparaison post hoc a mis en évidence chez ces patients un déclin de la CVF comparable à celui observé chez les patients des essais de phase III INPULSIS traités par ce médicament qui étaient à un stade moins avancé de la maladie.
Le profil de sécurité et de tolérance de ce médicament chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire était comparable à celui observé lors des essais INPULSIS de phase III.


* Données complémentaires issues de l'essai de phase II (1199.30) avec nintédanib 150 mg deux fois par jour

Les résultats de cet essai de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo visant à établir la dose et incluant un groupe nintédanib 150 mg deux fois par jour concluent également à l'efficacité du nintedanib.

Le déclin de la CVF au cours des 52 semaines (critère de jugement principal), était plus faible dans le groupe nintédanib (-0,060 L/an, N = 84) que dans le groupe placebo (-0,190 L/an, N = 83). La différence estimée entre les groupes de traitement était de 0,131 L/an (IC95 % : 0,027 ; 0,235). La différence entre les groupes de traitement était statistique significative (p = 0,0136).

La moyenne estimée de la variation du score total SGRQ à 52 semaines par rapport à la valeur initiale était de 5,46 pour le placebo, indiquant une détérioration de la qualité de vie liée à la santé et de -0,66 pour le nintédanib, indiquant une stabilité de la qualité de vie liée à la santé. La différence moyenne estimée pour le nintédanib par rapport au placebo était de -6,12 (IC à 95 % : -10,57 ; -1,67 ; p = 0,0071).

Le nombre de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (2,3 %, N = 86) comparé au groupe placebo (13,8 %, N = 87). Le risque relatif estimé pour le nintédanib par rapport au placebo était de 0,16 (IC 95 % : 0,04 ; 0,71 ; p = 0,0054).


* Données complémentaires issues de l'étude de phase IV INJOURNEY associant nintédanib 150 mg deux fois par jour et la pirfénidone :

L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été étudiée au cours d'un essai exploratoire, en ouvert, randomisé. L'administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour associé à la pirfénidone (augmentation progressive de dose jusqu'à 801 mg trois fois par jour) était comparée à l'administration de nintédanib 150 mg deux fois par jour seul chez un total de 105 patients randomisés pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant des évènements indésirables gastro-intestinaux entre le début de l'essai et la semaine 12.

Les évènements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de chaque composant. La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'ajout de pirfénidone au nintédanib comparativement au traitement par nintédanib seul.

Les variations moyennes absolues (ET) de la CVF à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales étaient de -13,3 (17,4) ml chez les patients traités par nintédanib avec ajout de pirfénidone (n = 48), comparé à -40,9 (31,4) ml chez les patients traités par nintédanib seul (n = 44).


* Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif

L'efficacité clinique de ce médicament a été étudiée chez des patients atteints d'autres pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype dans le cadre d'un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (INBUILD). Les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique ont été exclus. Les patients ayant un diagnostic clinique de pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante chronique étaient sélectionnés s'ils présentaient une fibrose significative (plus de 10 % de lésions fibrotiques) à la tomodensitométrie à haute résolution (TDM-HR) ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF > ou = 10 %, un déclin de la CVF > ou = 5 % et < 10 % avec aggravation des symptômes ou à l'imagerie, ou une aggravation des symptômes et une aggravation à l'imagerie, au cours des 24 mois précédant la sélection). Les patients devaient présenter une CVF > ou = 45 % de la valeur prédite et une DLCO comprise entre 30 % et < 80 % de la valeur prédite. Les patients devaient avoir présenté une progression malgré une prise en charge appropriée en pratique clinique de leur pneumopathie interstitielle diffuse.

Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir ce médicament à 150 mg deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. L'exposition médiane à ce médicament sur toute la durée de l'essai était de 17,4 mois, et l'exposition moyenne sur toute la durée de l'essai était de 15,6 mois. La randomisation était stratifiée sur l'aspect de la fibrose sur les images de la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) évaluée par lecture centralisée. 412 patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) à la TDM-HR, et 251 patients avec d'autres aspects de fibroses à la TDM-HR ont été randomisés. Deux populations d'analyse principale ont été définies pour cet essai : l'ensemble des patients (la population globale) et les patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR.

Les patients avec d'autres aspects de fibrose à la TDM-HR constituaient la population dite "complémentaire".

Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue du score total au questionnaire King's Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur 52 semaines, et le délai de survenue du décès sur 52 semaines.

L'âge moyen des patients (déviation standard [DS, min-max]) était de 65,8 ans (9,8, 27-87), et la CVF moyenne en % de la valeur prédite était de 69,0 % (15,6, 42-137). Les diagnostics cliniques sousjacents de pneumopathie interstitielle diffuse dans les groupes représentés dans l'essai étaient : pneumopathie d'hypersensibilité (26,1 %), pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes (25,6 %), pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (18,9 %), pneumopathie interstitielle idiopathique inclassable (17,2 %) et autres pneumopathies interstitielles diffuses (12,2 %).

L'essai INBUILD n'était pas conçu ni doté d'une puissance suffisante pour apporter la preuve d'un bénéfice du nintédanib dans les sous-groupes de diagnostics spécifiques. Les effets observés étaient homogènes dans les sous-groupes en fonction des diagnostics de pneumopathie interstitielle diffuse. Les données d'utilisation du nintédanib pour le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives très rares sont limitées.


- Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué de 107,0 mL chez les patients recevant ce médicament par rapport aux patients recevant le placebo, ce qui correspond à un effet relatif du traitement de 57,0 %.

Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 331
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 332

- Taux (1) (ET) de déclin sur 52 semaines
. Placebo : -187,8 (14,8)
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : -80,8 (15,1)

Comparaison vs placebo

- Différence (1)
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 107,0

- IC 95 %
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : (65,4, 148,5)

- Valeur p
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : < 0,0001

(1)D'après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et l'aspect à la TDM-HR comme
effets fixes catégoriels, et le temps et la valeur de CVF initiale [mL] comme effets fixes continus, et incluant les
interactions traitement/temps et valeur à l'inclusion/temps.

Des résultats similaires ont été observés dans la population d'analyse principale de patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. L'effet du traitement était homogène dans la population complémentaire composée de patients avec d'autres aspects de fibrose à la TDM-HR (valeur p de l'interaction : 0,2268 ; figure 2).

Figure 2 : Forest plot du taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines selon les populations de patients (Cf. RCP)

Les résultats concernant l'effet de ce médicament sur la réduction du taux annuel de déclin de la CVF ont été confirmés par toutes les analyses de sensibilité préspécifiés, et des résultats homogènes ont été observés dans les sous-groupes d'efficacité prédéfinis : sexe, groupe d'âge, origine ethnique, valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite et diagnostic initial de la pneumopathie interstitielle diffuse sous-jacente au sein des groupes.

La figure 3 présente l'évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à la valeur initiale, dans les groupes de traitement.

Figure 3 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) sur 52 semaines (Cf. RCP)

Par ailleurs, les effets favorables de ce médicament ont été observés sur la variation absolue moyenne ajustée de la CVF en % de la valeur prédite à 52 semaines par rapport à la valeur initiale. La variation absolue moyenne ajustée entre la valeur initiale et la semaine 52 était inférieure dans le groupe nintédanib (-2,62 %) par rapport au groupe placebo (-5,86 %). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 3,24 (IC à 95 % : 2,09, 4,40, valeur p nominale < 0,0001).

- Analyse des répondeurs en termes de CVF
La proportion de répondeurs en termes de CVF, définis par les patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en % de la valeur prédite < ou = 5 %, était supérieure dans le groupe de ce médicament comparé au groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses réalisées avec un seuil de 10 %.

Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans l'essai INBUILD

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 331
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 332

Seuil de 5 %

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 158 (47,6)
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 158 (47,6)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio (2)
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 2,01

- IC 95 %
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : (1,46, 2,76)

- Valeur p nominale
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : < 0,0001


Seuil de 10 %

- Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF (1)
. Placebo : 169 (51,1)
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 197 (59,3)

Comparaison vs placebo

- Odds ratio (2)
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 1,42

- IC 95 %
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : (1,04, 1,94)

- Valeur p nominale
. Placebo : -
. Nindétanib 150 mg deux fois par jour : 0,0268

(1) Les patients répondeurs sont ceux n'ayant pas présenté de déclin relatif supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de
la CVF en % de la valeur prédite, en fonction du seuil de declin, et dont la CVF a été évaluée à 52 semaines (les
patients dont les données étaient manquantes à la semaine 52 ont été considérés comme des non-répondeurs).
(2) Basé sur un modèle de régression logistique avec la valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite comme
covariable continue, et l'aspect à la TDM-HR comme covariable binaire.

Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès

Sur toute la durée de l'essai, la proportion de patients ayant présenté au moins un événement de première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou décédés était de 13,9 % dans le groupe de ce médicament contre 19,6 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,67 (IC à 95 % : 0,46 , 0,98 ; valeur nominale de p = 0,0387), indiquant une réduction de 33 % du risque de première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou de décès chez les patients recevant ce médicament comparé au placebo (figure 4).

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur toute la durée de l'essai (Cf. RCP)

- Analyse de la survie
Le risque de décès était inférieur dans le groupe de ce médicament comparé au groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,78 (IC à 95 % : 0,50, 1,21 ; valeur nominale de p = 0,2594), indiquant une réduction de 22 % du risque de décès chez les patients recevant ce médicament comparé au placebo.

- Délai de survenue d'une progression (déclin absolu > ou =10 % de la CVF en % de la valeur prédite) ou du décès
Dans l'essai INBUILD, le risque de progression (déclin absolu > ou = 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès était réduit chez les patients traités par ce médicament. La proportion de patients ayant présenté un événement était de 40,4 % dans le groupe de ce médicament contre 54,7 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95 % : 0,53, 0,83 ; p = 0,0003), indiquant une réduction de 34 % du risque de progression (déclin absolu > ou = 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès chez les patients recevant ce médicament comparé au placebo.

- Qualité de vie
La variation moyenne ajustée du score total K-BILD à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de -0,79 unité dans le groupe placebo et de 0,55 dans le groupe de ce médicament. La différence entre les groupes de traitement était de 1,34 (IC à 95 % : -0,31, 2,98 ; valeur nominale de p = 0,1115). La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine "dyspnée" du questionnaire L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de 4,28 dans le groupe de ce médicament contre 7,81 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -3,53 en faveur de ce médicament (IC à 95 % : -6,14 : -0,92 ; valeur nominale de p = 0,0081). La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine "toux" du questionnaire L-PF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de -1,84 dans le groupe de ce médicament contre 4,25 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -6,09 en faveur d'Ofev (IC à 95 % : -9,65, -2,53 ; valeur nominale de p = 0,0008).

- Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)

L'efficacité clinique de nintédanib a été étudiée chez des patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique dans le cadre d'un essai de phase III en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo (SENSCIS). Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique reposait sur les critères de classification American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism de 2013 pour la sclérodermie systémique, et sur une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax réalisée dans les 12 mois précédents. Au total, 580 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 150 mg de nintédanib deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines, et 576 d'entre eux ont été traités. La randomisation était stratifiée sur le statut ATA (anticorps antitopoisomérase). Les patients ont reçu le traitement en aveugle jusqu'à 100 semaines (exposition médiane à nintédanib : 15,4 mois ; exposition moyenne à nintédanib : 14,5 mois).

Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF) sur 52 semaines. Les principaux critères de jugement secondaires étaient la variation absolue du score de Rodnan modifié (mRSS) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, et la variation absolue du score total au questionnaire Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale.

La population de l'essai était composée de 75,2 % de femmes. L'âge moyen (déviation standard [DS, min-max]) était de 54,0 (12,2, 20-79) ans. Dans l'ensemble, 51,9 % des patients présentaient une sclérodermie systémique cutanée diffuse et 48,1 % une sclérodermie cutanée limitée. Le délai moyen (DS) depuis l'apparition du premier symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. À l'inclusion, 49,0 % des patients recevaient un traitement stable par mycophénolate (mycophénolate mofétil [46,5 %], mycophénolate sodique [1,9 %] ou acide mycophénolique [0,5 %]). Le profil de sécurité était comparable chez les patients recevant et ne recevant pas de mycophénolate à l'inclusion.

- Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué (de 41,0 mL) chez les patients recevant nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo, ce qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 43,8 %.

Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 288
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 287

- Taux (1) (ET) de déclin sur 52 semaines
. Placebo : -93,3 (13,5)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : -52,4 (13,8)

Comparaison vs placebo

- Différence (1)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 41,0

- IC 95 %
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (2,9, 79,0)

- Valeur
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : p < 0,05

(1) D'après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement, le statut ATA et le sexe comme effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale [mL], l'âge et la taille comme effets fixes continus, et
incluant les interactions traitement/temps et valeur à l'inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour
l'intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d'une
matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d'une
matrice de variance-covariance avec composantes de variance.

L'effet de nintédanib en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF était comparable dans toutes les analyses de sensibilité prédéfinies, et aucune hétérogénéité n'a été observée dans les sous-groupes prédéfinis (p. ex., en fonction de l'âge, du sexe et de l'utilisation de mycophénolate).

En outre, des effets similaires ont été observés sur d'autres critères d'évaluation liés à la fonction pulmonaire, tels que la variation absolue de la CVF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale (Cf. Données ci-dessous) et le taux de déclin de la CVF en % de la valeur prédite sur 52 semaines (Cf. Données ci-dessous), confirmant les effets de nintédanib sur le ralentissement de la progression de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique. Par ailleurs, le nombre de patients ayant présenté un déclin absolu de la CVF > 5 % de la valeur prédite était inférieur dans le groupe nintédanib (20,6 % dans le groupe Ofev contre 28,5 % dans le groupe placebo, OR = 0,65, p = 0,0287). Le nombre de patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en mL > 10 % était comparable dans les deux groupes (16,7 % dans le groupe nintédanib contre 18,1 % dans le groupe placebo, OR = 0,91, p = 0,6842).

Dans ces analyses, les valeurs de CVF manquantes à 52 semaines étaient imputées par la valeur la plus basse relevée chez le patient au cours du traitement.

Une analyse exploratoire des données allant jusqu'à 100 semaines (durée maximale du traitement dans SENSCIS) a suggéré que l'effet thérapeutique de nintédanib en termes de ralentissement de la progression de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique persistait au-delà de 52 semaines.

Figure : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) sur 52 semaines (Cf. RCP)

Variation absolue de la CVF à 52 semaines par rapport à la valeur initiale (mL)

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 288
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 288

- Valeur initiale moyenne (DS)
. Placebo : 2541,0 (815,5)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 2458,5 (735,9)

- Variation moyenne (1) (ET) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale
. Placebo : -101,0 (13,6)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : -54,6 (13,9)

Comparaison vs placebo

- Moyenne (1)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 46,4

- IC 95 %
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (8,1, 84,7)

- Valeur
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : p < 0,05

(1) D'après un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) avec le statut ATA, la visite, l'interaction
traitement/visite, l'interaction valeur initiale/visite, l'âge, le sexe et la taille comme effets fixes catégoriels. La
visite constituait la mesure répétée. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d'une matrice de
variance-covariance non structurée. La moyenne ajustée a été calculée en tenant compte de l'ensemble des patients analysés dans le modèle (et pas uniquement des patients pour lesquels une valeur initiale et une mesure à la semaine 52 étaient disponibles).

Taux annuel de déclin de la CVF (en % de la valeur prédite) sur 52 semaines

- Nombre de patients analysés
. Placebo : 288
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 287

- Taux (1) (ET) de déclin sur 52 semaines
. Placebo : -2,6 (0,4)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : -1,4 (0,4)

Comparaison vs placebo

- Différence (1)
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : 1,15

- IC 95 %
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : (0,09, 2,21)

- Valeur
. Nintédanib 150 mg deux fois par jour : p < 0,05

(1) D'après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et le statut ATA comme effets fixes
catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale (% de la valeur prédite) comme effets fixes continus, et incluant
les interactions traitement/temps et valeur à l'inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l'intercept
spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d'une matrice de
variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d'une matrice de
variance-covariance avec composantes de variance.


* Variation du score mRSS à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion

La variation absolue moyenne ajustée du score mRSS à la semaine 52 par rapport à l'inclusion était comparable dans le groupe Nintédanib (-2,17 (IC à 95 % : -2,69, -1,65)) et le groupe placebo (-1,96 (IC à 95 % : -2,48, -1,45)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC à 95 % : -0,94, 0,53 ; p = 0,5785).


* Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion

La variation absolue moyenne ajustée du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à l'inclusion était comparable dans le groupe Nintédanib (0,81 (IC à 95 % : -0,92, 2,55)) et le groupe placebo (-0.88 (IC à 95 % : -2,58, 0,82)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 1,69 (IC à 95 % : -0,73, 4,12 ; p = 0,1711).


* Analyse de la survie

Tout au long de l'essai, la mortalité était comparable dans le groupe Nintédanib (N = 10 ; 3,5 %) et le groupe placebo (N = 9 ; 3,1 %). L'analyse du délai de survenue du décès sur toute la durée de l'essai a abouti à un risque relatif (hazard ratio) de 1,16 (IC à 95 % : 0,47, 2,84 ; p = 0,7535).


* Intervalle QT
Dans une étude menée chez des patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires, des mesures de QT/QTc ont été enregistrées et ont montré que l'administration par voie orale d'une dose unique de nintédanib 200 mg et de plusieurs doses de nintédanib 200 mg administrées par voie orale deux fois par jour pendant 15 jours n'ont pas prolongé l'intervalle QTcF.


* Population pédiatrique

- Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Ofev chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante cliniquement significative ont été évaluées dans le cadre d'un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (InPedILD 1199.337) (Cf. rubrique "Posologie").

L'essai InPedILD a inclus des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une PID fibrosante cliniquement significative et une CVF > ou = 25 % de la valeur prédite. Le diagnostic de PID fibrosante reposait sur l'observation d'une fibrose lors de deux TDM-HR (dont l'une réalisée dans les 12 mois précédents) ou sur la présence d'une fibrose sur la biopsie pulmonaire et sur les images d'une TDMHR réalisée dans les 12 mois précédents.

Une maladie cliniquement significative était définie par un score de Fan > ou = 3 ou par une progression clinique à un moment quelconque. La progression clinique était définie par une diminution de la CVF > ou = 10 % de la valeur prédite, une diminution de la CVF de 5 à 10 % de la valeur prédite avec aggravation des symptômes, une aggravation de la fibrose sur les images de la TDM-HR ou d'autres signes de détérioration clinique attribués à une progression de la fibrose pulmonaire (p. ex., augmentation des besoins en oxygène, diminution de la capacité de diffusion pulmonaire), bien qu'il ne s'agissait pas d'une exigence pour l'inclusion des patients présentant un score de Fan > ou = 3.

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir ce médicament deux fois par jour (dose ajustée en fonction du poids en utilisant notamment des capsules de 25 mg) ou un placebo pendant 24 semaines, puis le traitement par nintédanib était administré en ouvert pendant une durée variable.

Les traitements conventionnels jugés cliniquement pertinents par le médecin traitant étaient autorisés. Au total, 39 patients ont été randomisés (61,5 % étaient de sexe féminin, 12 patients étaient âgés de 6 à 11 ans et 27 patients étaient âgés de 12 à 17 ans). L'âge moyen (écart -type [É-T]) était de 12,6 ans (3,3 ans). Le poids moyen (ET) était de 42,2 kg (17,8 kg) soit 26,6 kg (10,4 kg) chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 49,1 kg (16,0 kg) chez les patients âgés de 12 à 17 ans.

L'essai 1199--0337 a inclus des patients présentant un large éventail de pathologies. Le plus souvent, le diagnostic sous-jacent à la PID était un déficit en surfactant (nintédanib : 26,9 % ; placebo : 38,5 %), une sclérodermie systémique (nintédanib : 15,4 % ; placebo : 23,1 %) et une pneumopathie toxique/radique/médicamenteuse (nintédanib : 11,5 % ; placebo : 7,7 %). Une pneumopathie d'hypersensibilité chronique a été rapportée chez 2 patients (nintédanib : 7,7 %). Les autres diagnostics sous-jacents de la PID étaient une fibrose consécutive à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une polyarthrite rhumatoïde juvénile, une arthrite juvénile idiopathique, une dermatomyosite, une pneumopathie interstitielle desquamative, une grippe H1N1, un diagnostic non élucidé (pneumopathie diffuse chronique), un syndrome COPA, une mutation du gène COPA, une pathologie du tissu conjonctif indifférenciée, une bronchiolite oblitérante post-infectieuse, une PID non spécifiée, une vasculopathie associée à STING et idiopathique (un patient dans chaque cas).

Tous les patients ont reçu au moins un traitement concomitant durant la période en double aveugle. L'utilisation de traitements concomitants (à l'inclusion, en cours de traitement et après l'arrêt du traitement de l'étude) pour traiter la maladie sous-jacente, notamment l'utilisation de corticoïdes et d'immunomodulateurs, était autorisée.

Les résultats des critères d'évaluation principaux étaient les suivants :
. L'exposition au nintédanib (décrite comme l'ASCt,ss calculée sur la base d'échantillons prélevés à l'état d'équilibre), était globalement similaire chez les enfants et les adolescents, et comparable à l'ASC t,ss observée chez les adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
. Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables apparus sous traitement à la semaine 24, était de 84,6 % dans le groupe nintédanib (75,0 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 88,9 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans) et de 84,6 % dans le groupe placebo (100 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 77,8 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans).

L'étude ne comportait aucun critère d'évaluation principal d'efficacité.

Le critère d'évaluation secondaire pour la fonction pulmonaire était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite aux semaines 24 et 52 par rapport à l'inclusion. La variation moyenne ajustée de la CVF en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 0,31 (IC à 95 % : -2,36, 2,98) dans le groupe nintédanib, et de -0,89 (IC à 95 % : -4,61, 2,82) dans le groupe placebo, avec une différence moyenne ajustée (IC à 95 %) de 1,21 (IC à 95 % : -3,40, 5,81) en faveur du nintédanib. À la semaine 52, la moyenne ajustée de la différence de variation de la CVF en pourcentage de la valeur prédite par rapport à l'inclusion entre les deux groupes de traitement était de 1,77 (IC à 95 % : -4,70, 8,25).

Une forte variabilité de la réponse au traitement par nintédanib a été observée chez les patients pédiatriques sur le critère de CVF en pourcentage de la valeur prédite et sur plusieurs autres critères d'efficacité exploratoires.

Les critères d'évaluation secondaires de tolérance comprenaient :
. le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques de l'épiphyse apparues sous traitement, qui était comparable dans les 2 groupes de traitement à la semaine 24 (7,7 % dans chaque groupe). À la semaine 52, ce pourcentage était de 11,5 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 15,4 % pour le groupe placebo/nintédanib.
. le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques apparues sous traitement détectées à l'examen dentaire ou à l'imagerie, qui était de 46,2 % dans le groupe nintédanib contre 38,5 % dans le groupe placebo à la semaine 24. À la semaine 52, ce pourcentage était de 50,0 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 46,2 % pour le groupe placebo/nintédanib.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec nindétanib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la fibrose pulmonaire idiopathique (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec nindétanib chez des patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans les pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après administration orale de nintédanib en capsule molle de gélatine entre 0,5 à 8 h après une prise alimentaire, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en environ 2 à 4 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC 90 % : 3,615 - 6,078) chez des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par les effets de transporteur et un métabolisme de premier passage important.

L'exposition au nintédanib a augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint au plus tard après une semaine d'administration.

Après une prise alimentaire, l'exposition au nintédanib était augmentée d'environ 20 % comparée à son administration à jeun (IC : 95,3 - 152,5 %) et l'absorption était retardée (tmax médian à jeun : 2,00 h ; alimenté : 3,98 h).

Dans une étude in vitro, la qualité pharmaceutique du nintédanib n'a pas été altérée lorsque les capsules ont été mélangées avec une petite quantité de compote de pommes ou de crème au chocolat pendant 15 minutes maximum. Une exposition plus longue avec un aliment mou a entraîné un gonflement et une déformation des capsules dus à l'absorption d'eau par l'enveloppe en gélatine. La prise des capsules avec un aliment mou ne devrait donc pas modifier l'effet clinique dès lors que les capsules sont avalées immédiatement.


* Distribution

Le nintédanib a une cinétique d'élimination au moins bi-phasique. Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution observé pendant la phase terminale était important (Vss : 1 050 l, CV : 45,0 % ).

In vitro, la liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée, avec une fraction liée de 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme étant la principale protéine de liaison. Le nintédanib est préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,869.


* Biotransformation

Le nintédanib est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases conduisant à la formation du métabolite principal porteur d'un radical acide libre BIBF 1202. Le BIBF 1202 subit ensuite une glucuronidation en BIBF 1202 glucuronidé par des enzymes uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) : UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10 pour donner le glucuronide BIBF 1202.

Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure, le CYP 3A4 étant la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite CYP-dépendant n'a pas pu être détecté dans le plasma humain dans l'étude clinique ADME. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspond à environ 5 % comparé à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester. Le nintédanib, BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronide n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP dans les études précliniques. Aucune interaction médicamenteuse n'est donc attendue entre le nintédanib et les substrats des CYP, les inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP.


* Élimination

La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL : 1 390 ml/min ; CV: 28,8 %). L'excrétion urinaire de la substance active inchangée dans un délai de 48 h représentait environ 0,05 % de la dose (CV : 31,5 %) après administration par voie orale et environ 1,4 % de la dose (CV : 24,2 % ) après administration intraveineuse ; la clairance rénale était de 20 ml/min (CV : 32,6 % ). Après administration orale de nintédanib marqué au carbone 14, la voie principale d'élimination de la radioactivité était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose ; CV : 2,61 %). La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose ; CV : 26,3 %). La
dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 à 15 h (CV environ 50 %).


* Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique du nintédanib peut être considérée comme linéaire (les données en doses uniques peuvent être extrapolées à l'administration en doses multiples). Le facteur d'accumulation lors de l'administration multiple était de 1,04 pour la Cmax et 1,38 pour l'ASC tau. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an.


* Transport

Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Cf. la rubrique "Interactions" pour le potentiel d'interaction médicamenteuses. Il a été montré que le nintédanib n'est ni un substrat ni un inhibiteur de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. Le nintédanib n'est pas non plus un substrat de BCRP. Seul un faible potentiel d'inhibition a été observé in vitro sur OCT-1, BCRP, et P-gp, ce qui est considéré comme étant peu pertinent d'un point de vue clinique. Il en est de même pour le nintédanib en tant que substrat de OCT-1.


* Analyse de pharmacocinétique de population dans des populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique, les patients présentant des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif, les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique et les patients atteints de cancer. Au vu des résultats issus d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et de cancer bronchique non à petites cellules (N = 1 191) et d'autres investigations, l'exposition au nintédanib n'a pas été influencée par le sexe (après correction en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée (estimée par la clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp. Les analyses
pharmacocinétiques de population ont indiqué des effets modérés sur l'exposition au nintédanib en fonction de l'âge, du poids corporel et de l'origine éthnique (voir ci-dessous). Du fait de l'importante variabilité inter-individuelle d'exposition observée, les effets modérés observés ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Âge

L'exposition au nintédanib augmente linéairement avec l'âge. L'ASCt,ss a diminué de 16 % chez un patient de 45 ans et augmenté de 13 % chez un patient de 76 ans par rapport à un patient de 62 ans. La tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans ; environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans. Selon un modèle d'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l'exposition au nintédanib d'approximativement 20 - 25 % a été observée chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.


* Population pédiatrique

D'après l'analyse des données pharmacocinétiques issues de l'étude InPedILD (1199.337), l'administration orale de nintédanib à des doses calculées selon un algorithme basé sur le poids a donné lieu à des niveaux d'exposition comparables à ceux observés chez les patients adultes. L'ASCt,ss moyenne géométrique observée (coefficient géométrique de variation) était de 175 ng/mL x h (85,1 %) chez 10 patients âgés de 6 à 11 ans et de 167 ng/mL·h (83,6 %) chez 23 patients âgés de 12 à 17 ans.


* Poids corporel

Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l'exposition systémique au nintédanib. L'ASCt,ss a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5ème percentile) et diminué de 19 % chez un patient de 100 kg (95ème percentile) par rapport à un patient de poids médian de 71,5 kg.


* Origine Ethnique

La moyenne d'exposition de la population au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les patients chinois, taïwanais et indiens,supérieure de 16 % chez les patients japonais, et inférieure de 16 à 22 % chez les coréens, comparé aux patients caucasiens (après correction par le poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs étaient très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasiens.


* Insuffisance hépatique

Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A ; Cmax : IC à 90 % : 1,3 – 3,7et ASC: 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 % : 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 % : 5,7 – 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.


* Traitement concomitant par pirfénidone

L'administration concomitante de nintédanib et pirfénidone a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Le groupe 1 a reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après une phase d'augmentation progressive de dose jusqu'à 801 mg de pirfénidone administré trois fois par jour correspondant à l'état d'équilibre (N = 20 patients traités). Le groupe 2 a reçu un traitement de 801 mg de pirfénidone trois fois par jour et le profil pharmacocinétique a été établi avant et après un traitement concomitant d'au moins 7 jours par 150 mg de nintédanib deux fois par jour (N = 17 patients traités). Dans le groupe 1, les ratios des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 93 % (57 % - 151 %) et de 96 % (70 % - 131 %) pour la Cmax et l'ASC 0-tz du nintédanib, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle). Dans le groupe 2, les ratios des moyennes géométriques ajustées (IC à
90 %) étaient de 97 % (86 % - 110 %) et de 95 % (86 % - 106 %) pour la Cmax et l'ASC0-tz de la pirfénidone, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle).

Cette étude n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsqu'ils sont administrés en association (Cf. la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Traitement concomitant par bosentan

L'administration concomitante de nintédanib et de bosentan a été étudiée chez des volontaires sains dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Les sujets ont reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après plusieurs administrations de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l'état d'équilibre. Les ratios des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance (IC) à 90 %) étaient de 103 % (86 % - 124 %) et de 99 % (91 % - 107 %) pour la Cmax et l'ASC 0-tz du nintédanib, respectivement (n = 13), indiquant que l'administration concomitante de nintédanib et de bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib.


* Traitement concomitant par des contraceptifs hormonaux par voie orale

Dans une étude spécifique de pharmacocinétique, des patientes présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à une sclérodermie systémique (PID-ScS) ont reçu une dose unique de l'association de 30 microg d'éthinylestradiol et 150 microg de lévonorgestrel avant et après l'administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour pendant au moins 10 jours. Les ratios des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 117 % (108 % - 127 %) et de 101 % (93 % - 111 %) respectivement pour la Cmax et l'ASC 0-tz de l'éthinylestradiol, et de 101 % (90 % - 113 %) et de 96 % (91 % - 102 %) respectivement pour la Cmax et l'ASC 0-tz du lévonorgestrel (n = 15), indiquant que l'administration concomitante de nintédanib n'a pas d'effet significatif sur la
concentration plasmatique de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.


* Relation exposition-réponse

Les analyses de la relation exposition-réponse menées chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique ou d'autres pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif ont indiqué une faible relation entre l'exposition plasmatique au nintédanib et les élévations de l'ALAT et/ou de l'ASAT. La dose réelle administrée pourrait constituer un meilleur facteur prédictif du risque de développer une diarrhée quelle qu'en soit l'intensité, même s'il n'a pas été possible d'exclure que l'exposition plasmatique pourrait constituer un facteur prédictif du risque (Cf. la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

* Toxicologie générale

Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris ont montré un faible potentiel de toxicité aiguë du nintedanib. Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez de jeunes rats, des modifications irréversibles de l'émail et de la dentine ont été observées au niveau des incisives (qui poussent rapidement et de façon constante), mais pas au niveau des prémolaires ni des molaires. Par ailleurs, un épaississement des plaques épiphysaires pendant les phases de croissance osseuse, réversible après l'arrêt du traitement, a été observé. Ces modifications sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets liés à cette classe.

Des diarrhées et des vomissements, associées à une réduction de la consommation alimentaire et à une perte de poids corporel, ont été observés lors d'études de toxicité chez d'autres animaux que les rongeurs.

Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des enzymes hépatiques chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n'étaient pas dues à des effets indésirables graves tels que la diarrhée, n'ont été observées que chez le singe rhésus.


* Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition humaine observée à la dose maximale recommandée journalière chez l'être humain de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition infra-thérapeutiques.

Chez le lapin, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois plus élevée que celle observée chez l'humain avec la dose thérapeutique maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour. Mais des effets équivoques sur le développement embryo-foetal du squelette axial et du coeur étaient déjà observés à une exposition inférieure à celle de la dose maximale thérapeutique recommandée de 150 mg 2 fois par jour.

Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et post natal ont été observés à une exposition inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée en thérapeutique humaine de 150 mg deux fois par jour.

Une étude de fertilité chez les mâles et le développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation conduite chez le rat n'a pas révélé d'effets sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.

Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites marqués par un isotope radioactif ont été excrétés dans le lait (< ou = 0,5 % de la dose administrée).

Les études de carcinogénèse d'une durée de deux ans sur la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du nintédanib.

Les études de génotoxicité n'ont indiqué aucun potentiel mutagène de nintédanib.