Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère à modérée. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min).

Un test de grossesse doit être effectué avant le traitement par nintédanib.

L'efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas de vomissements et/ou de diarrhée ou d'autres troubles modifiant l'absorption digestive. Il doit être recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent ces troubles, d'utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.

* Troubles gastro-intestinaux

- Diarrhée
Dans les essais cliniques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques), la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Dans la plupart des cas, l'effet indésirable était d'intensité légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement.

Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients doivent être traités dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation adaptée et des anti-diarrhéiques (par exemple : lopéramide) ; une réduction de la dose ou l'interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement par ce médicament peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (Cf. rubrique "Adaptation posologique"). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par ce médicament doit être arrêté.

- Nausées et vomissements
Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements ont été rapportés
d'intensité légère à modérée. Dans les essais cliniques, jusqu'à 2,1% des patients ont arrêté le traitement par ce médicament pour nausées et jusqu'à 1,4% des patients ont arrêté le traitement par ce médicament pour vomissements.

Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (Cf. rubrique "Adaptation posologique"). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par ce médicament doit être arrêté.


* Fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par nintédanib n'est pas recommandé chez ces patients (Cf. la rubrique "Posologie"). Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'effets indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite de nintédanib (Cf. les rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Des cas d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse ont été observés au cours du traitement par nintédanib, dont un cas d'atteinte hépatique sévère ayant entraîné le décès. La majorité des événements hépatiques survient au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement et au cours du premier mois de traitement par nintédanib. Les patients doivent ensuite être surveillés à intervalles réguliers pendant les deux mois de traitement suivants, puis régulièrement, par ex. à chaque visite du patient ou en fonction de l'état clinique.

Dans la majorité des cas, les augmentations des taux d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines sanguines (PAL), gamma-glutamyl transférase (?GT), Cf. rubrique "Effets indésirables") et de bilirubine étaient réversibles après réduction de la dose ou interruption du traitement. En cas d'augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 x LSN, la dose devra être réduite ou le traitement par ce médicament interrompu. Le patient doit être étroitement surveillé. Une fois les transaminases revenues à leur valeur initiale, le traitement par ce médicament peut être repris à la dose maximale recommandée ou à une dose réduite qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale recommandée (Cf. rubrique "Adaptation posologique"). En cas d'association à des signes cliniques ou à des symptômes d'atteinte hépatique tels qu'un ictère, le traitement par ce médicament devra être définitivement arrêté. Les autres causes possibles de l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques doivent être explorées.

Les patients adultes de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d'origine asiatique et les femmes présentent un risque plus important d'augmentation des enzymes hépatiques. L'exposition au nintédanib augmentant de manière linéaire avec l'âge des patients, ceci peut également augmenter le risque d'augmentation des enzymes hépatiques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Il est recommandé de surveiller attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.


* Fonction rénale

Des cas d'atteinte/insuffisance rénale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière en cas d'existence de facteurs de risque d'atteinte/insuffisance rénale. En cas d'atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (Cf. rubrique "Posologie", Adaptation posologique).


* Hémorragie

L'inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.
Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. Des saignements non-graves et graves, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Par conséquent, le traitement par ce médicament ne sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel de saignement.


* Événements thromboemboliques artériels

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus des essais cliniques. Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, les événements thromboemboliques artériels ont été peu fréquemment rapportés (2,5 % dans le groupe de ce médicament contre 0,7 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe de ce médicament contre 0,9 % dans le groupe placebo pour INBUILD; 0,7 % dans le groupe de ce médicament contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Dans les essais INPULSIS, le pourcentage de patients ayant présenté un infarctus du myocarde était plus élevé dans le groupe de ce médicament(1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5 %), bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique était du même ordre dans les groupes Ofev et placebo. Dans l'essai INBUILD, l'infarctus du myocarde a été observé à une fréquence faible : 0,9 % dans le groupe de ce médicament contre 0,9 % dans le groupe placebo. Dans l'essai SENSCIS, l'infarctus du myocarde a été rapporté à une fréquence faible dans le groupe placebo (0,7 %) et n'a pas été observé dans le groupe de patients traités par ce médicament. La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru, notamment unecoronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.


* Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de nintédanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.


* Evénements thromboemboliques veineux

Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de thrombose veineuse chez les patients traités par nintédanib. En raison du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque plus élevé d'événements thromboemboliques.


* Perforations gastro-intestinales et colite ischémique

Dans les essais cliniquesmenés chez des patients adultes, la fréquence des patients présentant une perforation allait jusqu'à 0,3 % dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, il existe un risque accru de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales et des cas de colite ischémique, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant précédemment subi une intervention chirurgicale abdominale, chez ceux ayant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, de diverticulose ou chez les patients recevant de façon concomitante des corticostéroïdes ou des AINS.

Le traitement par ce médicament ne sera débuté qu'après un minimum de 4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique, le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement. Dans des cas exceptionnels, le traitement par ce médicament peut être repris après guérison complète de la colite ischémique ainsi qu'une surveillance attentive de l'état du patient et une évaluation des autres facteurs de risque.


* Protéinurie d'ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique

Très peu de cas de protéinuries néphrotiques, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'histologie était, dans certains cas particuliers, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient réversibles après l'arrêt du traitement par ce médicament, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique. Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.


* Hypertension artérielle

L'administration de nintédanib peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l'état clinique.


* Hypertension pulmonaire

Les données relatives à l'utilisation de nintédanib chez des patients présentant une hypertension pulmonaire sont limitées. Les patients qui présentaient une hypertension pulmonaire significative (index cardiaque < ou = 2 L/min/m2, ou administration parentérale d'époprosténol/tréprostinil ou insuffisance cardiaque droite significative) ont été exclus des essais INBUILD et SENSCIS. Nintédanib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère à modérée.


* Troubles de la cicatrisation des plaies

Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies dans les essais cliniques. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d'action, le nintédanib peut altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n'est disponible. Par conséquent, l'initiation ou la reprise d'un traitement par nintédanib après une intervention chirurgicale ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée cliniquement satisfaisante.


* Administration concomitante de pirfénidone

L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été évaluée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Cette étude n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsqu'ils sont administrés en association (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les profils de sécurité des deux médicaments étant similaires, un effet additif est attendu sur le risque de survenue d'effets indésirables, comprenant les troubles gastro-intestinaux et hépatiques. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement concomitant avec la pirfénidone n'a pas été établi.


* Effet sur l'intervalle QT

Il n'a pas été mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT avec nintédanib au cours des essais cliniques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à risque d'allongement du QTc.


* Réaction allergique

Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques qui peuvent être des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja. Le risque de réactions allergiques sévères au soja est augmenté chez les patients présentant une allergie connue aux protéines d'arachide.