Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Ce médicament est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments.


* Mécanisme d'action

L'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont sécrétées par l'antéhypophyse en réponse à la GnRH et elles jouent un rôle complémentaire dans le développement folliculaire et l'ovulation. La FSH stimule le développement des follicules ovariens, tandis que la LH intervient dans le développement, la stéroïdogenèse et la maturation des follicules.


* Effets pharmacodynamiques

Les taux d'inhibine et d'estradiol (E2) augmentent après l'administration de r-hFSH, ce qui induit le développement folliculaire. L'augmentation du taux sérique d'inhibine est rapide et peut être observée dès le troisième jour de l'administration de la r-hFSH, tandis que l'augmentation des taux d'E2 prend plus de temps et n'est observée qu'à partir du quatrième jour de traitement. Le volume folliculaire total commence à croître après environ 4 à 5 jours d'administration quotidienne de r-hFSH et, selon la réponse de la patiente, l'effet maximal est atteint au bout d'environ 10 jours à compter du début de l'administration de r-hFSH.


* Efficacité et sécurité clinique chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/litre (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans d'études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d'AMP (voir données ci-dessous) et d'induction de l'ovulation, ce médicament était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d'AMP, ce médicament a permis de ponctionner un nombre d'ovocytes plus élevé qu'avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Résultats de l'étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l'efficacité et la tolérance de ce médicament avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d'AMP)

- Nombre d'ovocytes ponctionnés
. Follitropine alfa (n = 130) : 11,0 +/- 5,9
. FSH urinaire (n = 116) : 8,8 +/- 4,8

- Nombre de jours de stimulation par la FSH
. Follitropine alfa (n = 130) : 11,7 +/- 1,9
. FSH urinaire (n = 116) : 14,5 +/- 3,3

- Dose totale de FSH requise (nombre d'ampoules de 75 UI de FSH)
. Follitropine alfa (n = 130) : 27,6 +/- 10,2
. FSH urinaire (n = 116) : 40,7 +/- 13,6

- Besoin d'augmenter la dose (%)
. Follitropine alfa (n = 130) : 56,2
. FSH urinaire (n = 116) : 85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p < 0,05) pour tous les critères listés.


* Efficacité et sécurité clinique chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, ce médicament administré en association avec l'hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique entre la follitropine alfa et la lutropine alfa en cas d'administration simultanée.

- Distribution
Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures et éliminée de l'organisme avec une demi-vie finale terminale de 14 à 17 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle de 9 à 11 L.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est de 66 % et la demi-vie terminale apparente se situe dans un intervalle de 24 à 59 heures. La proportionnalité à la dose après administration sous-cutanée a été démontrée jusqu'à 900 UI. Après administration répétée de follitropine alfa, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3.

- Elimination
La clairance totale est de 0,6 litre/heure et environ 12 % de la dose de follitropine alfa administrée sont excrétés dans l'urine.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d'autres rubriques.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (> ou = 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

A fortes doses (> ou = 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de foetus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d'origine urinaire. Néanmoins, puisque ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n'ont qu'une pertinence clinique limitée.