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Cette monographie a été revue le : 15/11/2023
| -> Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir Tous les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d'une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1). L'administration concomitante de dolutégravir avec d'autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir ci-dessous). L'absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir ci-dessous). -> Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp (pour plus d'informations, voir la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir ci-dessous). In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques). Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3. Les données suivantes présentent la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux. Interactions Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées ci-dessous (augmentation, diminution, absence de modification ; ASC signifie l'aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax signifie la concentration maximum observée) ; "Ctau" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Interactions médicamenteuses Médicaments par classe thérapeutique * Médicaments antirétroviraux - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse + Etravirine sans inhibiteurs de protéase boostés Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 71 % Cmax diminution 52 % Ctau diminution 88 % Etravirine absence de modification (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Le dolutégravir ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans coadministration avec l'atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir chez les patients résistants aux INIs (voir ci-dessous). + Lopinavir/ritonavir + étravirine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC augmentation 11 % Cmax augmentation 7 % Ctau augmentation 28 % LPV absence de modification RTV absence de modification Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. + Darunavir/ritonavir + étravirine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 25 % Cmax diminution 12 % Ctau diminution 36 % DRV absence de modification RTV absence de modification Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. + Efavirenz Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 57 % Cmax diminution 39 % Ctau diminution 75 % Efavirenz absence de modification (témoins historiques) (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas l'éfavirenz doivent être envisagées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Névirapine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution (non étudié, la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec l'éfavirenz du fait de l'induction) Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas la névirapine doivent être envisagées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Rilpivirine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC augmentation 12 % Cmax augmentation 13 % Ctau augmentation 22 % Rilpivirine absence de modification Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. - Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse + Ténofovir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC augmentation 1 % Cmax diminution 3 % Ctau diminution 8 % Ténofovir absence de modification Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. - Inhibiteurs de protéase + Atazanavir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir augmentation ASC augmentation 91 % Cmax augmentation 50 % Ctau augmentation 180 % Atazanavir absence de modification (témoins historiques) (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La posologie de dolutégravir ne doit pas dépasser 50 mg deux fois par jour en cas d'association avec l'atazanavir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), du fait de l'absence de données. + Atazanavir/ritonavir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir augmentation ASC augmentation 62 % Cmax augmentation 33 % Ctau augmentation 121 % Atazanavir absence de modification Ritonavir absence de modification (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La posologie de dolutégravir ne doit pas dépasser 50 mg deux fois par jour en cas d'association avec l'atazanavir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), du fait de l'absence de données. + Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 59 % Cmax diminution 47 % Ctau diminution 76 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 35 % Cmax diminution 24 % Ctau diminution 49 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas le fosamprenavir/ritonavir doivent être envisagées. + Nelfinavir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification (non étudié) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. + Darunavir/ritonavir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 22 % Cmax diminution 11 % C24 diminution 38 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. + Lopinavir/ritonavir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC diminution 4 % Cmax absence de modification 0 % C24 diminution 6 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. * Autres médicaments antiviraux + Daclatasvir Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC augmentation 33 % Cmax augmentation 29 % Ctau augmentation 45 % Daclatasvir absence de modification Recommandations concernant la co-administration : Le daclatasvir n'a pas modifié de façon cliniquement significative la concentration plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas modifié la concentration plasmatique du daclatasvir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. * Autres médicaments - Inhibiteurs des canaux potassiques + Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Fampridine augmentation Recommandations concernant la co-administration : La co-administration avec le dolutégravir peut provoquer des convulsions en raison de l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ; la co-administration n'a pas été étudiée. La co-administration de fampridine avec le dolutégravir est contre-indiquée. - Anticonvulsivants + Carbamazépine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 49 % Cmax diminution 33 % Ctau diminution 73 % Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la carbamazépine. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, des alternatives à la carbamazépine doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI. + Oxcarbazépine + Phénytoïne + Phénobarbital Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution (non étudié, une diminution est attendue du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A ; la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec la carbamazépine) Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec ces inducteurs métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, des alternatives à ces inducteurs métaboliques doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI. - Médicaments antifongiques azolés + Kétoconazole + Fluconazole + Itraconazole + Posaconazole + Voriconazole Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification (non étudié) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. D'après les données disponibles avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation n'est pas attendue. - Produits de phytothérapie + Millepertuis Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution (non étudié, une diminution est attendue du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A ; la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec la carbamazépine) Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec le millepertuis. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, d'autres associations n'incluant pas le millepertuis doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI. - Antiacides et compléments alimentaires + Antiacides contenant du magnésium et de l'aluminium Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 74 % Cmax diminution 72 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Recommandations concernant la co-administration : Les antiacides à base de magnésium/aluminium doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant). + Suppléments en calcium Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 39 % Cmax diminution 37 % C24 diminution 39 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Recommandations concernant la co-administration : Les suppléments en calcium, en fer ou compléments multivitaminés doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant). + Suppléments en fer Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 54 % Cmax diminution 57 % C24 diminution 56 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Recommandations concernant la co-administration : Les suppléments en calcium, en fer ou compléments multivitaminés doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant). + Compléments multivitaminés Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 33 % Cmax diminution 35 % C24 diminution 32 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Recommandations concernant la co-administration : Les suppléments en calcium, en fer ou compléments multivitaminés doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant). - Corticostéroïdes + Prednisone Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC augmentation 11 % Cmax augmentation 6 % Ctau augmentation 17 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. - Antidiabétiques + Metformine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Metformine augmentation En cas de co-administration avec le dolutégravir 50 mg une fois par jour : Metformine ASC augmentation 79 % Cmax augmentation 66 % En cas de co-administration avec le dolutégravir 50 mg deux fois par jour : Metformine ASC augmentation 145 % Cmax augmentation 111% Recommandations concernant la co-administration : Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée en cas de co-administration avec dolutégravir en raison d'un risque accru d'acidose lactique lié à l'augmentation de la concentration de la metformine (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Antimycobactériens + Rifampicine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir diminution ASC diminution 54 % Cmax diminution 43 % Ctau diminution 72 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Rifabutine Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification ASC diminution 5 % Cmax augmentation 16 % Ctau diminution 30 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. - Contraceptifs oraux + Ethinylestradiol (EE) et norelgestromine (NGMN) Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification EE absence de modification ASC augmentation 3 % Cmax diminution 1 % NGMN absence de modification ASC diminution 2 % Cmax diminution 11 % Recommandations concernant la co-administration : Le dolutégravir n'a pas d'effet pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la progestérone. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec le dolutégravir. - Analgésiques + Méthadone Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) : Dolutégravir absence de modification Méthadone absence de modification ASC diminution 2 % Cmax absence de modification 0 % Ctau diminution 1 % Recommandations concernant la co-administration : Aucun des médicaments ne requiert d'adaptation posologique. * Population pédiatrique Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 20/07/2023 | |
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