Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, Interférons, code ATC : L03AB10.

L'interféron alfa-2b recombinant est conjugué de façon covalente avec le monométhoxy polyéthylène glycol avec un degré moyen de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 31300 daltons dont la partie protéique représente environ 19300 daltons.


* Mécanisme d'action

Les études in vitro et in vivo suggèrent que l'activité biologique de ce médicament provient de sa moitié interféron alfa-2b.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes, comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comprenant l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et d'activités immunomodulatrices telles que l'amélioration de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L'une ou l'ensemble de ces activités pourrait contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.


* Effets pharmacodynamiques

La pharmacodynamie de ce médicament a été évaluée lors d'un essai en dose unique croissante chez des volontaires sains par examen des changements de température orale, des concentrations en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2'5'-oligoadénylate synthétase (2'5'-OAS), et des numérations des globules blancs et neutrophiles. Les sujets traités par ce médicament ont eu des élévations doses dépendantes faibles de la température corporelle. Après des doses uniques de ce médicament entre 0,25 et 2,0 microgrammes/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a été augmentée de façon dose-dépendante. La diminution des neutrophiles et des globules blancs à la fin de la semaine 4 était reliée à la dose de peginterféron alfa-2b.


* Efficacité et sécurité clinique - Adultes

- Trithérapie avec peginterféron alpha-2b, la ribavirine et le bocéprévir :

Se reporter au RCP du bocéprévir.

- Monothérapie avec peginterféron alfa-2b et bithérapie avec peginterféron alpha-2b et la ribavirine :

-> Patients naïfs

Deux essais pivots ont été réalisés, un avec le peginterféron alfa-2b en monothérapie (C/I97-010) ; l'autre avec le peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine (C/I98-580). Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode "polymerase chain reaction" (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Dans l'essai avec le peginterféron alfa-2b en monothérapie, un total de 916 patients naïfs atteints d'hépatite C chronique ont été traités par ce médicament (0,5, 1,0 ou 1,5 microgrammes/kg/semaine) pendant un an avec une période de suivi de six mois. En plus, 303 patients ont reçu de l'interféron alfa-2b (3 millions d'Unités Internationales [MUI] trois fois par semaine) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le peginterféron alfa-2b était supérieur à l'interféron alfa-2b (Données 1).

Dans l'essai avec le peginterféron alfa-2b en association, 1530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des posologies suivantes :
- peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n = 511) ;
- peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour), (n = 514) ;
- interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) (n = 505).

Dans cet essai, l'association peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) et ribavirine était significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b et ribavirine (Données 1), en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1 (Données 2). La réponse prolongée était évaluée par un taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostics qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cet essai étaient dépendants de la dose de ribavirine administrée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient < ou = 10,6 mg/kg de ribavirine (Données 2), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore supérieurs.


Données 1 : Réponse virologique prolongée (% de patients avec perte du VHC)

-> Peginterféron alfa-2b monothérapie

- P 1,5 : Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg
. Nombre de patients : 304
. Réponse à la fin du traitement : 49%
. Réponse prolongée : 23% (*)

- P 1,0 : Peginterféron alfa-2b 1,0 microgrammes/kg
. Nombre de patients : 297
. Réponse à la fin du traitement : 41%
. Réponse prolongée : 25%

- P 0,5 : Peginterféron alfa-2b 0,5 microgrammes/kg
. Nombre de patients : 312
. Réponse à la fin du traitement : 33%
. Réponse prolongée : 18%

- I : Interféron alfa-2b 3 MUI
. Nombre de patients : 303
. Réponse à la fin du traitement : 24%
. Réponse prolongée : 12%

-> Peginterféron alfa-2b + ribavirine

- P1,5/R : Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)
. Nombre de patients : 511
. Réponse à la fin du traitement : 65%
. Réponse prolongée : 54% (**)

- P 0,5/R : Peginterféron alfa-2b (0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)
. Nombre de patients : 514
. Réponse à la fin du traitement : 56%
. Réponse prolongée : 47%

- I/R : Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1000/1200 mg)
. Nombre de patients : 505
. Réponse à la fin du traitement : 54%
. Réponse prolongée : 47%

(*) p < 0,001 pour P 1,5 vs. I

(**) p = 0,0143 pour P 1,5/R vs. I/R


Données 2 : Taux de réponse prolongée avec peginterféron alfa-2b + ribavirine (en fonction de la dose de ribavirine, du génotype et de la charge virale)

-> Tous les génotypes

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 54%
. P 0,5/R : 47%
. I/R : 47%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 50%
. P 0,5/R : 41%
. I/R : 27%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 61%
. P 0,5/R : 48%
. I/R : 47%

-> Génotype 1

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 42%
. P 0,5/R : 34%
. I/R : 33%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 38%
. P 0,5/R : 25%
. I/R : 20%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 48%
. P 0,5/R : 34%
. I/R : 34%

-> Génotype 1 < ou = 600 000 UI/ml

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 73%
. P 0,5/R : 51%
. I/R : 45%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 74%
. P 0,5/R : 25%
. I/R : 33%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 71%
. P 0,5/R : 52%
. I/R : 45%

-> Génotype 1 > 600000 UI/ml

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 30%
. P 0,5/R : 27%
. I/R : 29%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 27%
. P 0,5/R : 25%
. I/R : 17%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 37%
. P 0,5/R : 27%
. I/R : 29%

-> Génotype 2/3

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 82%
. P 0,5/R : 80%
. I/R : 79%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 79%
. P 0,5/R : 73%
. I/R : 50%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 88%
. P 0,5/R : 80%
. I/R : 80%

P1,5/R = Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)
P 0,5/R = Peginterféron alfa-2b (0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)
I/R = Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1000/1200 mg)

Dans l'essai peginterféron alfa-2b en monothérapie, la Qualité de Vie était généralement moins affectée par 0,5 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b que par 1,0 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b une fois par semaine ou par 3 MUI d'interféron alfa-2b trois fois par semaine.

Dans un essai séparé, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec ribavirine, 800 - 1400 mg per os (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Données 3). 24% des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).


Données 3 : Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale (*)

Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg une fois par semaine en association avec ribavirine 800 - 1400 mg/jour

-> Tous sujets
- Réponse en fin de traitement : 94 % (211/224)
- Réponse virologique prolongée : 81 % (182/224)
- Rechute : 12 % (27/224)

-> VHC de génotype 2
- Réponse en fin de traitement : 100 % (42/42)
- Réponse virologique prolongée : 93 % (39/42)
- Rechute : 7 % (3/42)

-> VHC de génotype 2 < ou = 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 100 % (20/20)
- Réponse virologique prolongée : 95 % (19/20)
- Rechute : 5 % (1/20)

-> VHC de génotype 2 > 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 100 % (22/22)
- Réponse virologique prolongée : 91 % (20/22)
- Rechute : 9 % (2/22)

-> VHC de génotype 3
- Réponse en fin de traitement : 93 % (169/182)
- Réponse virologique prolongée : 79 % (143/182)
- Rechute : 14 % (24/166)

-> VHC de génotype 3 < ou = 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 93 % (92/99)
- Réponse virologique prolongée : 86 % (85/99)
- Rechute : 8 % (7/91)

-> VHC de génotype 3 > 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 93 % (77/83)
- Réponse virologique prolongée : 70 % (58/83)
- Rechute : 23 % (17/75)

(*) Tout sujet avec un niveau d'ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la 24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24 semaine de suivi post-thérapeutique.

Dans cet essai, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d'un an de l'essai pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d'arrêts de traitement, 5 % vs 14 %, et de réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ont reçu du peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adaptée au poids. Le taux global de réponse prolongée après traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d'une analyse intermédiaire (n=49) et confirmé de façon prospective (n=48).
Des données historiques limitées montrent qu'un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

Un large essai randomisé a comparé la tolérance et l'efficacité d'un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2b/ribavirine selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b 1,5 microgramme/kg et 1 microgramme/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en association à la ribavirine 800 à 1400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron alfa-2a 180 microgrammes en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1000 à 1200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3070 adultes
naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Données 4).


Données 4 : Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute (*) et Réponse Virologique Prolongée (RVP)

- ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 40 % (407/1019)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 36 % (366/1016)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 45 % (466/1035)

- Réponse à la fin du traitement
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 53 % (542/1019)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 49 % (500/1016)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 64 % (667/1035)

- Rechute
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 24 % (123/523)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 20 % (95/475)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 32 % (193/612)

- RVP
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 40 % (406/1019)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 38 % (386/1016)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 41 % (423/1035)

- RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 81 % (328/407)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 83 % (303/366)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 74 % (344/466)

(*) Dosage de l'ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/ml
L'absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log10 par rapport à l'inclusion) était un critère d'arrêt de traitement.

Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d'origine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par peginterféron alfa-2b (1,5 microgramme/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b. A la dose de 1,5 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d'ALAT, chez les patients avec 25
une charge virale à l'inclusion > 600000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.


* Prédictibilité de la réponse virologique prolongée - Patients naïfs

La réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARNVHC. Ces étapes (4ème semaine de traitement et 12ème semaine de traitement) se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Données 5).


Données 5 : Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron alfa-2b 1,5 microgramme/kg/ribavirine 800-1400 mg

=> Génotype 1 (*)

* Négative

-> A la 4ème semaine (***) (n=950)

- ARN-VHC négatif
. Absence de réponse : 834
. Absence de réponse prolongée : 539
. Valeur prédictive négative : 65% (539/834)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 1 log
. Absence de réponse : 220
. Absence de réponse prolongée : 210
. Valeur prédictive négative : 95% (210/220)

-> A la 12ème semaine (***) (n=915)

- ARN-VHC négatif
. Absence de réponse : 508
. Absence de réponse prolongée : 433
. Valeur prédictive négative : 85% (433/508)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Absence de réponse : 206
. Absence de réponse prolongée : 205
. Valeur prédictive négative : N/A (****)

* Positive

-> A la 4ème semaine (***) (n=950)

- ARN-VHC négatif
. Réponse : 116
. Réponse prolongée : 107
. Valeur prédictive positive : 92% (107/116)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 1 log
. Réponse : 730
. Réponse prolongée : 392
. Valeur prédictive positive : 54% (392/730)

-> A la 12ème semaine (***) (n=915)

- ARN-VHC négatif
. Réponse : 407
. Réponse prolongée : 328
. Valeur prédictive positive : 81% (328/407)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Réponse : 709
. Réponse prolongée : 402
. Valeur prédictive positive : 57% (402/709)


=> Génotype 2 et 3 (**)

* Négative

-> A la 12ème semaine (***) (n=215)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Absence de réponse : 2
. Absence de réponse prolongée : 1
. Valeur prédictive négative : 50% (1/2)

* Positive

-> A la 12ème semaine (***) (n=215)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Réponse : 213
. Réponse prolongée : 177
. Valeur prédictive positive : 83% (177/213)

(*) Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.
(**) Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.
(***) Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4ème ou la 12ème semaine.
(****) Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10 par rapport à l'inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de > ou= 2log10 par rapport à l'inclusion, alors il faut réévaluer l'ARN-VHC à la 24ème semaine et, s'il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

La valeur prédictive négative d'une réponse prolongée chez les patients traités par peginterféron alfa-2b en monothérapie était de 98 %.


* Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Les Données 6 présentent la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l'interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du peginterféron alfa-2b (100 ou 150 microgrammes/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit de l'interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.


Données 6 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par peginterféron alfa-2b en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH

-> Etude 1 (Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.)

- Tous sujets
. Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 27 % (56/205)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 20 % (41/205)
. Valeur p (a) : 0,047

- Génotype 1 et 4
. Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 17 % (21/125)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 6 % (8/129)
. Valeur p (a) : 0,006

- Génotype 2 et 3
. Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 44 % (35/80)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 43 % (33/76)
. Valeur p (a) : 0,88

-> Etude 2 (Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.)

- Tous sujets
. Peginterféron alfa-2b (100 ou 150 (b) microgrammes/semaine) + ribavirine (800 -1200 mg/jour) (c) : 44 % (23/52)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 - 1200 mg/jour) (c) : 21 % (9/43)
. Valeur p (d) : 0,017

- Génotype 1 et 4
. Peginterféron alfa-2b (100 ou 150 (b) microgrammes/semaine) + ribavirine (800 -1200 mg/jour) (c) : 38 % (12/32)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 - 1200 mg/jour) (c) : 7 % (2/27)
. Valeur p (d) : 0,007

- Génotype 2 et 3
. Peginterféron alfa-2b (100 ou 150 (b) microgrammes/semaine) + ribavirine (800 -1200 mg/jour) (c) : 53 % (10/19)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 - 1200 mg/jour) (c) : 47 % (7/15)
. Valeur p (d) : 0,730

MUI = million d'unités internationales
(a) valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
(b) sujets < 75 kg recevant 100 microgrammes/semaine de ViraferonPeg et sujets > ou = 75 kg recevant 150 microgrammes/semaine de ViraferonPeg.
(c) posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1200 mg pour les patients > 75 kg.
(d) valeur de p basée sur le test du Chi 2.

-> Réponse histologique

Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par ce médicament en association avec de la ribavirine, il a été observé un diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En terme d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n'y a pas eu de bénéfice en terme d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.


* Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des patients en situation d'échec à un précédent traitement

Dans une étude non-comparative, 2293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).

Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d'ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d'ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Données 7).


Données 7 : Taux de réponse virologique prolongée (RVP) lors d'un retraitement après échecs à un précédent traitement

Patients avec un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement

=> Tous les sujets

* Interféron alpha/ribavirine
-> Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 38,6% (549/1 423)
-> RVP (n/N) [IC 99 %] : 59,4% (326/549) [54,0 ; 64,8]

* Peginterféron alpha/ribavirine
-> Réponse à la 12ème semaine % (n/N) : 31,5 (272/863)
-> RVP % (n/N) [IC 99 %] : 50,4 (137/272) [42,6 ; 58,2]

* Population totale (*)
-> RVP (n/N) [IC 99 %] : 21,7% (497/2293) [19,5 ; 23,9]

=> Réponse précédente

* Rechute

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 67,7% (203/300)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 59,6% (121/203) [50,7 ; 68,5]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 58,1% (200/344)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 52,5% (105/200) [43,4 ; 61,6]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 37,7% (243/645) [32,8 ; 42,6]

-> Génotype 1/4
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 59,7% (129/216)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,2% (66/129) [39,8 ; 62,5]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 48,6% (122/251)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 44,3% (54/122) [32,7 ; 55,8]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 28,6% (134/468) [23,3 ; 34,0]

-> Génotype 2/3
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 88,9% (72/81)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 73,6% (53/72) [60,2 ; 87,0]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 83,7% (77/92)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 64,9% (50/77) [50,9 ; 78,9]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 61,3% (106/173) [51,7 ; 70,8]

* NR

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 28,6% (258/903)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 57,0% (147/258) [49,0 ; 64,9]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 12,4% (59/476)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 44,1% (26/59) [27,4 ; 60,7]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 13,6% (188/1 385) [11,2 ; 15,9]

-> Génotype 1/4
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 23,0% (182/790)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,6% (94/182) [42,1 ; 61,2]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 9,9% (44/446)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 38,6% (17/44) [19,7 ; 57,5]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 9,9% (123/1 242) [7,7 ; 12,1]

-> Génotype 2/3
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 67,9% (74/109)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 70,3% (52/74) [56,6 ; 84,0]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 53,6% (15/28)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 60,0% (9/15) [27,4 ; 92,6]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 46,0% (63/137) [35,0 ; 57,0]

=> Génotype

* Génotype 1

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 30,2% (343/1 135)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,3% (176/343) [44,4 ; 58,3]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 23,0% (162/704)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 42,6% (69/162) [32,6 ; 52,6]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 14,6% (270/1 846) [12,5 ; 16,7]

* Génotype 2/3

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 77,1% (185/240)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 73,0% (135/185) [64,6 ; 81,4]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 75,6% (96/127)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 63,5% (61/96) [50,9 ; 76,2]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 55,3% (203/367) [48,6 ; 62,0]

* Génotype 4

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 42,5% (17/40)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 70,6% (12/17) [42,1 ; 99,1]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 44,4% (12/27)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 50,0% (6/12) [12,8 ; 87,2]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 28,4% (19/67) [14,2 ; 42,5]

=> Score de fibrose METAVIR

* F2

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 46,0% (193/420)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 66,8% (129/193) [58,1 ; 75,6]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 33,6% (78/232)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 57,7% (45/78) [43,3 ; 72,1]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 29,2% (191/653) [24,7 ; 33,8]

* F3

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 38,0% (163/429)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 62,6% (102/163) [52,8 ; 72,3]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 32,4% (78/241)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,3% (40/78) [36,7 ; 65,9]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 21,9% (147/672) [17,8 ; 26,0]

* F4

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 33,6% (192/572)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 49,5% (95/192) [40,2 ; 58,8]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 29,7% (116/390)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 44,8% (52/116) [32,9 ; 56,7]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 16,5% (159/966) [13,4 ; 19,5]

=> Charge Virale Initiale

* Forte Charge Virale (> 600000 UI/ml)

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 32,4% (280/864)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 56,1% (157/280) [48,4 ; 63,7]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 26,5% (152/573)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 41,4% (63/152) [31,2 ; 51,7]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 16,6% (239/1 441) [14,1 ; 19,1]

* Faible Charge Virale (< ou = 600000 UI/ml)

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 48,3% (269/557)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 62,8% (169/269) [55,2 ; 70,4]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 41,0% (118/288)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 61,0% (72/118) [49,5 ; 72,6]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 30,2% (256/848) [26,1 ; 34,2]

NR : Non-répondeur défini par un taux d'ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement.
L'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par polymerase chain reaction.
(*) La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent traitement d'au moins 12 semaines.

Globalement, approximativement 36 % (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables à la 12ème semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients la RVP était de 12 %.

La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d'un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.


* Données d'efficacité à long terme

Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par ce médicament (avec ou sans ribavirine) lors d'une étude clinique. L'objectif de cette étude était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 327 patients et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l'étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99 % (IC 95 % : 98-100 %). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec ce médicament (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la "guérison" clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.


* Efficacités et sécurité clinique - population pédiatrique

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par ribavirine 15 mg/kg par jour et peginterféron alfa-2b 60 microgrammes/m2 une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association peginterféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (Cf. rubriques "Indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). Les résultats de l'étude sont résumés dans les Données 8.


Données 8 : Taux de réponse virologique prolongée (n (a) (b) (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement - Tous sujets (n = 107)

- Tous génotypes
. 24 semaines : 26/27 (96 %)
. 48 semaines : 44/80 (55 %)

- Génotype 1
. 24 semaines : -
. 48 semaines : 38/72 (53 %)

- Génotype 2
. 24 semaines : 14/15 (93 %)
. 48 semaines : -

- Génotype 3 (c)
. 24 semaines : 12/12 (100 %)
. 48 semaines : 2/3 (67 %)

- Génotype 4
. 24 semaines : -
. 48 semaines : 4/5 (80 %)

(a) La réponse au traitement étaient définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml.
(b) n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
(c) Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600000 UI/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (> ou = 600000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.


* Données d'efficacité à long terme - Population pédiatrique

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d'entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l'arrêt du traitement. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l'étude. Aucun patient pédiatrique ayant une réponse virologique prolongée n'a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.

Ce médicament est un dérivé (pégylé) d'interféron alfa-2b conjugué avec un polyéthylène glycol modifié bien caractérisé et est principalement composé d'éléments monopégylés. La demi-vie plasmatique de ce médicament est prolongée par comparaison à l'interféron alfa-2b non pégylé. Ce médicament est susceptible de se dépégyler en interféron alfa-2b libre. L'activité biologique des isomères pégylés est similaire qualitativement, mais plus faible que l'interféron alfa-2b libre.

Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales apparaissent entre 15-44 heures après la dose, et sont maintenues jusqu'à 48-72 heures après la dose.

Les valeurs de Cmax et d'ASC de ce médicament augmentent de façon dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent est de 0,99 litre/kg.

Après une administration multiple, il y a une accumulation d'interférons immunoréactifs. Il n'y a, cependant, qu'une augmentation modeste de l'activité biologique mesurée par dosage biologique.

La demi-vie d'élimination moyenne de ce médicament est approximativement de 40 heures (sigma = 13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml/h.kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons chez l'homme n'ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l'élimination rénale pourrait expliquer une minorité (approximativement 30 %) de la clairance apparente de ce médicament.


* Fonction rénale

La clairance rénale semble participer pour 30 % à la clairance totale du peginterféron alfa-2b. Dans un essai en dose unique (1,0 microgramme/kg) chez des patients avec fonction rénale altérée, la Cmax, l'ASC, et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d'insuffisance rénale.

Suite à de multiples dosages de peginterféron alfa-2b (1,0 microgramme/kg administré par voie sous-cutanée chaque semaine pendant quatre semaines), la clairance de peginterféron alfa-2b est réduite en moyenne de 17 % chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/minute) et en moyenne de 44 % chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute) par comparaison aux sujets avec une fonction rénale normale. Sur la base de données en dose unique, la clairance était similaire chez les patients non dialysés avec une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. La dose de peginterféron alfa-2b en monothérapie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde précautions d'emploi"). Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine (Cf. rubrique "Contre-indications").

En raison d'une variabilité intra-sujet sensible dans les paramètres pharmacocinétiques de l'interféron, il est recommandé que les patients avec une insuffisance rénale sévère soient étroitement surveillés pendant le traitement avec du peginterféron alfa-2b (Cf. rubrique "Posologie").


* Fonction hépatique

La pharmacocinétique du peginterféron alfa-2b n'a pas été évaluée chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique sévère.


* Personnes âgées > ou = à 65 ans

La pharmacocinétique du peginterféron alfa-2b après une dose unique sous-cutanée de 1,0 microgramme/kg n'a pas été affectée par l'âge. Les données suggèrent qu'aucune modification de la dose de peginterféron alfa-2b n'est nécessaire en fonction de l'âge.


* Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de peginterféron alfa-2b et ribavirine (gélules et solution buvable) chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 microgrammes/m2/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 microgramme/kg/semaine.


* Facteurs neutralisant l'interféron

Des dosages de facteurs neutralisant l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu du peginterféron alfa-2b dans un essai clinique. Les facteurs neutralisant l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique des facteurs neutralisant chez les patients qui reçoivent 0,5 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b est de 1,1 %.


* Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

* Peginterféron alfa-2b

Les effets indésirables non observés lors des essais cliniques n'ont également pas été notés lors des études de toxicité chez le singe. Ces études étaient limitées à 4 semaines en raison de l'apparition d'anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.

Des études de l'effet de ce médicament sur la reproduction n'ont pas été réalisées. L'interféron alfa-2b a des effets abortifs chez les primates. Le peginterféron alfa-2b est également susceptible d'avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n'ont pas été déterminés. On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait des animaux expérimentaux ou dans le lait maternel (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement" pour les données humaines concernant la grossesse et l'allaitement). Ce médicament n'a pas montré de potentiel génotoxique.

La relative non-toxicité du monométhoxy-polyéthylène glycol (mPEG), qui est libéré à partir du peginterféron alfa-2b lors du métabolisme in vivo a été démontré lors des études précliniques de toxicité aiguë et subaiguë chez le rongeur et le singe, les études standard de développement embryo-foetal et les tests de mutagénicité in vitro.


* Peginterféron alfa-2b plus ribavirine

Lorsqu'il est utilisé en association avec la ribavirine, le peginterféron alfa-2b n'engendre pas d'effets inconnus par rapport à chaque substance active administrée seule. Le principal changement relié au traitement était une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle induite par chacune des substances actives administrées seules.

Aucune étude n'a été conduite chez l'animal jeune pour étudier les effets d'un traitement par peginterféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats des études pré-cliniques de toxicité chez l'individu jeune ont montré une diminution dose-dépendante mineure de la croissance globale chez le rat nouveau-né recevant de la ribavirine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique" de la monographie de REBETOL si le peginterféron alfa-2b est administré en association avec la ribavirine).