Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, Interférons, code ATC : L03AB10.

L'interféron alfa-2b recombinant est conjugué de façon covalente avec le monométhoxy polyéthylène glycol avec un degré moyen de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 31300 daltons dont la partie protéique représente environ 19300 daltons.


* Mécanisme d'action

Les études in vitro et in vivo suggèrent que l'activité biologique de ce médicament provient de sa moitié interféron alfa-2b.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes, comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comprenant l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et d'activités immunomodulatrices telles que l'amélioration de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L'une ou l'ensemble de ces activités pourrait contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.


* Effets pharmacodynamiques

La pharmacodynamie de ce médicament a été évaluée lors d'un essai en dose unique croissante chez des volontaires sains par examen des changements de température orale, des concentrations en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2'5'-oligoadénylate synthétase (2'5'-OAS), et des numérations des globules blancs et neutrophiles. Les sujets traités par ce médicament ont eu des élévations doses dépendantes faibles de la température corporelle. Après des doses uniques de ce médicament entre 0,25 et 2,0 microgrammes/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a été augmentée de façon dose-dépendante. La diminution des neutrophiles et des globules blancs à la fin de la semaine 4 était reliée à la dose de peginterféron alfa-2b.


* Efficacité et sécurité clinique - Adultes

- Trithérapie avec peginterféron alpha-2b, la ribavirine et le bocéprévir :

Se reporter au RCP du bocéprévir.

- Monothérapie avec peginterféron alfa-2b et bithérapie avec peginterféron alpha-2b et la ribavirine :

-> Patients naïfs

Deux essais pivots ont été réalisés, un avec le peginterféron alfa-2b en monothérapie (C/I97-010) ; l'autre avec le peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine (C/I98-580). Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode "polymerase chain reaction" (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Dans l'essai avec le peginterféron alfa-2b en monothérapie, un total de 916 patients naïfs atteints d'hépatite C chronique ont été traités par ce médicament (0,5, 1,0 ou 1,5 microgrammes/kg/semaine) pendant un an avec une période de suivi de six mois. En plus, 303 patients ont reçu de l'interféron alfa-2b (3 millions d'Unités Internationales [MUI] trois fois par semaine) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le peginterféron alfa-2b était supérieur à l'interféron alfa-2b (Données 1).

Dans l'essai avec le peginterféron alfa-2b en association, 1530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des posologies suivantes :
- peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n = 511) ;
- peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour), (n = 514) ;
- interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) (n = 505).

Dans cet essai, l'association peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) et ribavirine était significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b et ribavirine (Données 1), en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1 (Données 2). La réponse prolongée était évaluée par un taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostics qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cet essai étaient dépendants de la dose de ribavirine administrée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient < ou = 10,6 mg/kg de ribavirine (Données 2), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore supérieurs.


Données 1 : Réponse virologique prolongée (% de patients avec perte du VHC)

-> Peginterféron alfa-2b monothérapie

- P 1,5 : Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg
. Nombre de patients : 304
. Réponse à la fin du traitement : 49%
. Réponse prolongée : 23% (*)

- P 1,0 : Peginterféron alfa-2b 1,0 microgrammes/kg
. Nombre de patients : 297
. Réponse à la fin du traitement : 41%
. Réponse prolongée : 25%

- P 0,5 : Peginterféron alfa-2b 0,5 microgrammes/kg
. Nombre de patients : 312
. Réponse à la fin du traitement : 33%
. Réponse prolongée : 18%

- I : Interféron alfa-2b 3 MUI
. Nombre de patients : 303
. Réponse à la fin du traitement : 24%
. Réponse prolongée : 12%

-> Peginterféron alfa-2b + ribavirine

- P1,5/R : Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)
. Nombre de patients : 511
. Réponse à la fin du traitement : 65%
. Réponse prolongée : 54% (**)

- P 0,5/R : Peginterféron alfa-2b (0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)
. Nombre de patients : 514
. Réponse à la fin du traitement : 56%
. Réponse prolongée : 47%

- I/R : Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1000/1200 mg)
. Nombre de patients : 505
. Réponse à la fin du traitement : 54%
. Réponse prolongée : 47%

(*) p < 0,001 pour P 1,5 vs. I

(**) p = 0,0143 pour P 1,5/R vs. I/R


Données 2 : Taux de réponse prolongée avec peginterféron alfa-2b + ribavirine (en fonction de la dose de ribavirine, du génotype et de la charge virale)

-> Tous les génotypes

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 54%
. P 0,5/R : 47%
. I/R : 47%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 50%
. P 0,5/R : 41%
. I/R : 27%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 61%
. P 0,5/R : 48%
. I/R : 47%

-> Génotype 1

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 42%
. P 0,5/R : 34%
. I/R : 33%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 38%
. P 0,5/R : 25%
. I/R : 20%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 48%
. P 0,5/R : 34%
. I/R : 34%

-> Génotype 1 < ou = 600 000 UI/ml

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 73%
. P 0,5/R : 51%
. I/R : 45%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 74%
. P 0,5/R : 25%
. I/R : 33%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 71%
. P 0,5/R : 52%
. I/R : 45%

-> Génotype 1 > 600000 UI/ml

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 30%
. P 0,5/R : 27%
. I/R : 29%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 27%
. P 0,5/R : 25%
. I/R : 17%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 37%
. P 0,5/R : 27%
. I/R : 29%

-> Génotype 2/3

- Dose de ribavirine (mg/kg) : tous
. P 1,5/R : 82%
. P 0,5/R : 80%
. I/R : 79%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : < ou = 10,6
. P 1,5/R : 79%
. P 0,5/R : 73%
. I/R : 50%

- Dose de ribavirine (mg/kg) : > 10,6
. P 1,5/R : 88%
. P 0,5/R : 80%
. I/R : 80%

P1,5/R = Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)
P 0,5/R = Peginterféron alfa-2b (0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)
I/R = Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1000/1200 mg)

Dans l'essai peginterféron alfa-2b en monothérapie, la Qualité de Vie était généralement moins affectée par 0,5 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b que par 1,0 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b une fois par semaine ou par 3 MUI d'interféron alfa-2b trois fois par semaine.

Dans un essai séparé, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec ribavirine, 800 - 1400 mg per os (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Données 3). 24% des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).


Données 3 : Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale (*)

Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg une fois par semaine en association avec ribavirine 800 - 1400 mg/jour

-> Tous sujets
- Réponse en fin de traitement : 94 % (211/224)
- Réponse virologique prolongée : 81 % (182/224)
- Rechute : 12 % (27/224)

-> VHC de génotype 2
- Réponse en fin de traitement : 100 % (42/42)
- Réponse virologique prolongée : 93 % (39/42)
- Rechute : 7 % (3/42)

-> VHC de génotype 2 < ou = 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 100 % (20/20)
- Réponse virologique prolongée : 95 % (19/20)
- Rechute : 5 % (1/20)

-> VHC de génotype 2 > 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 100 % (22/22)
- Réponse virologique prolongée : 91 % (20/22)
- Rechute : 9 % (2/22)

-> VHC de génotype 3
- Réponse en fin de traitement : 93 % (169/182)
- Réponse virologique prolongée : 79 % (143/182)
- Rechute : 14 % (24/166)

-> VHC de génotype 3 < ou = 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 93 % (92/99)
- Réponse virologique prolongée : 86 % (85/99)
- Rechute : 8 % (7/91)

-> VHC de génotype 3 > 600 000 UI/ml
- Réponse en fin de traitement : 93 % (77/83)
- Réponse virologique prolongée : 70 % (58/83)
- Rechute : 23 % (17/75)

(*) Tout sujet avec un niveau d'ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la 24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24 semaine de suivi post-thérapeutique.

Dans cet essai, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d'un an de l'essai pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d'arrêts de traitement, 5 % vs 14 %, et de réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ont reçu du peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adaptée au poids. Le taux global de réponse prolongée après traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d'une analyse intermédiaire (n=49) et confirmé de façon prospective (n=48).
Des données historiques limitées montrent qu'un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

Un large essai randomisé a comparé la tolérance et l'efficacité d'un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2b/ribavirine selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b 1,5 microgramme/kg et 1 microgramme/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en association à la ribavirine 800 à 1400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron alfa-2a 180 microgrammes en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1000 à 1200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3070 adultes
naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Données 4).


Données 4 : Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute (*) et Réponse Virologique Prolongée (RVP)

- ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 40 % (407/1019)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 36 % (366/1016)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 45 % (466/1035)

- Réponse à la fin du traitement
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 53 % (542/1019)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 49 % (500/1016)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 64 % (667/1035)

- Rechute
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 24 % (123/523)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 20 % (95/475)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 32 % (193/612)

- RVP
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 40 % (406/1019)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 38 % (386/1016)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 41 % (423/1035)

- RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement
. Peginterféron alfa-2b 1,5 microgrammes/kg + ribavirine : 81 % (328/407)
. Peginterféron alfa-2b 1 microgrammes/kg + ribavirine : 83 % (303/366)
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes + ribavirine : 74 % (344/466)

(*) Dosage de l'ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/ml
L'absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log10 par rapport à l'inclusion) était un critère d'arrêt de traitement.

Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d'origine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par peginterféron alfa-2b (1,5 microgramme/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b. A la dose de 1,5 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d'ALAT, chez les patients avec 25
une charge virale à l'inclusion > 600000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.


* Prédictibilité de la réponse virologique prolongée - Patients naïfs

La réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARNVHC. Ces étapes (4ème semaine de traitement et 12ème semaine de traitement) se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Données 5).


Données 5 : Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron alfa-2b 1,5 microgramme/kg/ribavirine 800-1400 mg

=> Génotype 1 (*)

* Négative

-> A la 4ème semaine (***) (n=950)

- ARN-VHC négatif
. Absence de réponse : 834
. Absence de réponse prolongée : 539
. Valeur prédictive négative : 65% (539/834)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 1 log
. Absence de réponse : 220
. Absence de réponse prolongée : 210
. Valeur prédictive négative : 95% (210/220)

-> A la 12ème semaine (***) (n=915)

- ARN-VHC négatif
. Absence de réponse : 508
. Absence de réponse prolongée : 433
. Valeur prédictive négative : 85% (433/508)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Absence de réponse : 206
. Absence de réponse prolongée : 205
. Valeur prédictive négative : N/A (****)

* Positive

-> A la 4ème semaine (***) (n=950)

- ARN-VHC négatif
. Réponse : 116
. Réponse prolongée : 107
. Valeur prédictive positive : 92% (107/116)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 1 log
. Réponse : 730
. Réponse prolongée : 392
. Valeur prédictive positive : 54% (392/730)

-> A la 12ème semaine (***) (n=915)

- ARN-VHC négatif
. Réponse : 407
. Réponse prolongée : 328
. Valeur prédictive positive : 81% (328/407)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Réponse : 709
. Réponse prolongée : 402
. Valeur prédictive positive : 57% (402/709)


=> Génotype 2 et 3 (**)

* Négative

-> A la 12ème semaine (***) (n=215)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Absence de réponse : 2
. Absence de réponse prolongée : 1
. Valeur prédictive négative : 50% (1/2)

* Positive

-> A la 12ème semaine (***) (n=215)

- ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale > ou = 2 log
. Réponse : 213
. Réponse prolongée : 177
. Valeur prédictive positive : 83% (177/213)

(*) Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.
(**) Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.
(***) Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4ème ou la 12ème semaine.
(****) Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10 par rapport à l'inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de > ou= 2log10 par rapport à l'inclusion, alors il faut réévaluer l'ARN-VHC à la 24ème semaine et, s'il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

La valeur prédictive négative d'une réponse prolongée chez les patients traités par peginterféron alfa-2b en monothérapie était de 98 %.


* Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Les Données 6 présentent la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l'interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du peginterféron alfa-2b (100 ou 150 microgrammes/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit de l'interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.


Données 6 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par peginterféron alfa-2b en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH

-> Etude 1 (Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.)

- Tous sujets
. Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 27 % (56/205)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 20 % (41/205)
. Valeur p (a) : 0,047

- Génotype 1 et 4
. Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 17 % (21/125)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 6 % (8/129)
. Valeur p (a) : 0,006

- Génotype 2 et 3
. Peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 44 % (35/80)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) : 43 % (33/76)
. Valeur p (a) : 0,88

-> Etude 2 (Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.)

- Tous sujets
. Peginterféron alfa-2b (100 ou 150 (b) microgrammes/semaine) + ribavirine (800 -1200 mg/jour) (c) : 44 % (23/52)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 - 1200 mg/jour) (c) : 21 % (9/43)
. Valeur p (d) : 0,017

- Génotype 1 et 4
. Peginterféron alfa-2b (100 ou 150 (b) microgrammes/semaine) + ribavirine (800 -1200 mg/jour) (c) : 38 % (12/32)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 - 1200 mg/jour) (c) : 7 % (2/27)
. Valeur p (d) : 0,007

- Génotype 2 et 3
. Peginterféron alfa-2b (100 ou 150 (b) microgrammes/semaine) + ribavirine (800 -1200 mg/jour) (c) : 53 % (10/19)
. Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (800 - 1200 mg/jour) (c) : 47 % (7/15)
. Valeur p (d) : 0,730

MUI = million d'unités internationales
(a) valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
(b) sujets < 75 kg recevant 100 microgrammes/semaine de ViraferonPeg et sujets > ou = 75 kg recevant 150 microgrammes/semaine de ViraferonPeg.
(c) posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1200 mg pour les patients > 75 kg.
(d) valeur de p basée sur le test du Chi 2.

-> Réponse histologique

Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par ce médicament en association avec de la ribavirine, il a été observé un diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En terme d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n'y a pas eu de bénéfice en terme d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.


* Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des patients en situation d'échec à un précédent traitement

Dans une étude non-comparative, 2293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).

Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d'ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d'ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Données 7).


Données 7 : Taux de réponse virologique prolongée (RVP) lors d'un retraitement après échecs à un précédent traitement

Patients avec un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement

=> Tous les sujets

* Interféron alpha/ribavirine
-> Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 38,6% (549/1 423)
-> RVP (n/N) [IC 99 %] : 59,4% (326/549) [54,0 ; 64,8]

* Peginterféron alpha/ribavirine
-> Réponse à la 12ème semaine % (n/N) : 31,5 (272/863)
-> RVP % (n/N) [IC 99 %] : 50,4 (137/272) [42,6 ; 58,2]

* Population totale (*)
-> RVP (n/N) [IC 99 %] : 21,7% (497/2293) [19,5 ; 23,9]

=> Réponse précédente

* Rechute

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 67,7% (203/300)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 59,6% (121/203) [50,7 ; 68,5]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 58,1% (200/344)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 52,5% (105/200) [43,4 ; 61,6]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 37,7% (243/645) [32,8 ; 42,6]

-> Génotype 1/4
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 59,7% (129/216)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,2% (66/129) [39,8 ; 62,5]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 48,6% (122/251)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 44,3% (54/122) [32,7 ; 55,8]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 28,6% (134/468) [23,3 ; 34,0]

-> Génotype 2/3
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 88,9% (72/81)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 73,6% (53/72) [60,2 ; 87,0]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 83,7% (77/92)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 64,9% (50/77) [50,9 ; 78,9]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 61,3% (106/173) [51,7 ; 70,8]

* NR

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 28,6% (258/903)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 57,0% (147/258) [49,0 ; 64,9]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 12,4% (59/476)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 44,1% (26/59) [27,4 ; 60,7]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 13,6% (188/1 385) [11,2 ; 15,9]

-> Génotype 1/4
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 23,0% (182/790)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,6% (94/182) [42,1 ; 61,2]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 9,9% (44/446)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 38,6% (17/44) [19,7 ; 57,5]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 9,9% (123/1 242) [7,7 ; 12,1]

-> Génotype 2/3
- Interféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 67,9% (74/109)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 70,3% (52/74) [56,6 ; 84,0]

- Peginterféron alpha/ribavirine
. Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 53,6% (15/28)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 60,0% (9/15) [27,4 ; 92,6]

- Population totale (*)
. RVP (n/N) [IC 99 %] : 46,0% (63/137) [35,0 ; 57,0]

=> Génotype

* Génotype 1

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 30,2% (343/1 135)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,3% (176/343) [44,4 ; 58,3]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 23,0% (162/704)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 42,6% (69/162) [32,6 ; 52,6]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 14,6% (270/1 846) [12,5 ; 16,7]

* Génotype 2/3

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 77,1% (185/240)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 73,0% (135/185) [64,6 ; 81,4]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 75,6% (96/127)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 63,5% (61/96) [50,9 ; 76,2]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 55,3% (203/367) [48,6 ; 62,0]

* Génotype 4

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 42,5% (17/40)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 70,6% (12/17) [42,1 ; 99,1]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 44,4% (12/27)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 50,0% (6/12) [12,8 ; 87,2]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 28,4% (19/67) [14,2 ; 42,5]

=> Score de fibrose METAVIR

* F2

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 46,0% (193/420)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 66,8% (129/193) [58,1 ; 75,6]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 33,6% (78/232)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 57,7% (45/78) [43,3 ; 72,1]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 29,2% (191/653) [24,7 ; 33,8]

* F3

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 38,0% (163/429)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 62,6% (102/163) [52,8 ; 72,3]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 32,4% (78/241)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 51,3% (40/78) [36,7 ; 65,9]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 21,9% (147/672) [17,8 ; 26,0]

* F4

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 33,6% (192/572)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 49,5% (95/192) [40,2 ; 58,8]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 29,7% (116/390)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 44,8% (52/116) [32,9 ; 56,7]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 16,5% (159/966) [13,4 ; 19,5]

=> Charge Virale Initiale

* Forte Charge Virale (> 600000 UI/ml)

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 32,4% (280/864)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 56,1% (157/280) [48,4 ; 63,7]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 26,5% (152/573)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 41,4% (63/152) [31,2 ; 51,7]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 16,6% (239/1 441) [14,1 ; 19,1]

* Faible Charge Virale (< ou = 600000 UI/ml)

-> Interféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 48,3% (269/557)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 62,8% (169/269) [55,2 ; 70,4]

-> Peginterféron alpha/ribavirine
- Réponse à la 12ème semaine (n/N) : 41,0% (118/288)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 61,0% (72/118) [49,5 ; 72,6]

-> Population totale (*)
- RVP (n/N) [IC 99 %] : 30,2% (256/848) [26,1 ; 34,2]

NR : Non-répondeur défini par un taux d'ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement.
L'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par polymerase chain reaction.
(*) La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent traitement d'au moins 12 semaines.

Globalement, approximativement 36 % (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables à la 12ème semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients la RVP était de 12 %.

La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d'un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.


* Données d'efficacité à long terme

Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par ce médicament (avec ou sans ribavirine) lors d'une étude clinique. L'objectif de cette étude était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 327 patients et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l'étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99 % (IC 95 % : 98-100 %). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec ce médicament (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la "guérison" clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.


* Efficacités et sécurité clinique - population pédiatrique

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par ribavirine 15 mg/kg par jour et peginterféron alfa-2b 60 microgrammes/m2 une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association peginterféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (Cf. rubriques "Indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). Les résultats de l'étude sont résumés dans les Données 8.


Données 8 : Taux de réponse virologique prolongée (n (a) (b) (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement - Tous sujets (n = 107)

- Tous génotypes
. 24 semaines : 26/27 (96 %)
. 48 semaines : 44/80 (55 %)

- Génotype 1
. 24 semaines : -
. 48 semaines : 38/72 (53 %)

- Génotype 2
. 24 semaines : 14/15 (93 %)
. 48 semaines : -

- Génotype 3 (c)
. 24 semaines : 12/12 (100 %)
. 48 semaines : 2/3 (67 %)

- Génotype 4
. 24 semaines : -
. 48 semaines : 4/5 (80 %)

(a) La réponse au traitement étaient définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml.
(b) n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
(c) Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600000 UI/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (> ou = 600000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.


* Données d'efficacité à long terme - Population pédiatrique

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d'entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l'arrêt du traitement. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l'étude. Aucun patient pédiatrique ayant une réponse virologique prolongée n'a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.

Ce médicament est un dérivé (pégylé) d'interféron alfa-2b conjugué avec un polyéthylène glycol modifié bien caractérisé et est principalement composé d'éléments monopégylés. La demi-vie plasmatique de ce médicament est prolongée par comparaison à l'interféron alfa-2b non pégylé. Ce médicament est susceptible de se dépégyler en interféron alfa-2b libre. L'activité biologique des isomères pégylés est similaire qualitativement, mais plus faible que l'interféron alfa-2b libre.

Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales apparaissent entre 15-44 heures après la dose, et sont maintenues jusqu'à 48-72 heures après la dose.

Les valeurs de Cmax et d'ASC de ce médicament augmentent de façon dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent est de 0,99 litre/kg.

Après une administration multiple, il y a une accumulation d'interférons immunoréactifs. Il n'y a, cependant, qu'une augmentation modeste de l'activité biologique mesurée par dosage biologique.

La demi-vie d'élimination moyenne de ce médicament est approximativement de 40 heures (sigma = 13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml/h.kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons chez l'homme n'ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l'élimination rénale pourrait expliquer une minorité (approximativement 30 %) de la clairance apparente de ce médicament.


* Fonction rénale

La clairance rénale semble participer pour 30 % à la clairance totale du peginterféron alfa-2b. Dans un essai en dose unique (1,0 microgramme/kg) chez des patients avec fonction rénale altérée, la Cmax, l'ASC, et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d'insuffisance rénale.

Suite à de multiples dosages de peginterféron alfa-2b (1,0 microgramme/kg administré par voie sous-cutanée chaque semaine pendant quatre semaines), la clairance de peginterféron alfa-2b est réduite en moyenne de 17 % chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/minute) et en moyenne de 44 % chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute) par comparaison aux sujets avec une fonction rénale normale. Sur la base de données en dose unique, la clairance était similaire chez les patients non dialysés avec une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. La dose de peginterféron alfa-2b en monothérapie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde précautions d'emploi"). Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine (Cf. rubrique "Contre-indications").

En raison d'une variabilité intra-sujet sensible dans les paramètres pharmacocinétiques de l'interféron, il est recommandé que les patients avec une insuffisance rénale sévère soient étroitement surveillés pendant le traitement avec du peginterféron alfa-2b (Cf. rubrique "Posologie").


* Fonction hépatique

La pharmacocinétique du peginterféron alfa-2b n'a pas été évaluée chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique sévère.


* Personnes âgées > ou = à 65 ans

La pharmacocinétique du peginterféron alfa-2b après une dose unique sous-cutanée de 1,0 microgramme/kg n'a pas été affectée par l'âge. Les données suggèrent qu'aucune modification de la dose de peginterféron alfa-2b n'est nécessaire en fonction de l'âge.


* Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de peginterféron alfa-2b et ribavirine (gélules et solution buvable) chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 microgrammes/m2/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 microgramme/kg/semaine.


* Facteurs neutralisant l'interféron

Des dosages de facteurs neutralisant l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu du peginterféron alfa-2b dans un essai clinique. Les facteurs neutralisant l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique des facteurs neutralisant chez les patients qui reçoivent 0,5 microgramme/kg de peginterféron alfa-2b est de 1,1 %.


* Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

* Peginterféron alfa-2b

Les effets indésirables non observés lors des essais cliniques n'ont également pas été notés lors des études de toxicité chez le singe. Ces études étaient limitées à 4 semaines en raison de l'apparition d'anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.

Des études de l'effet de ce médicament sur la reproduction n'ont pas été réalisées. L'interféron alfa-2b a des effets abortifs chez les primates. Le peginterféron alfa-2b est également susceptible d'avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n'ont pas été déterminés. On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait des animaux expérimentaux ou dans le lait maternel (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement" pour les données humaines concernant la grossesse et l'allaitement). Ce médicament n'a pas montré de potentiel génotoxique.

La relative non-toxicité du monométhoxy-polyéthylène glycol (mPEG), qui est libéré à partir du peginterféron alfa-2b lors du métabolisme in vivo a été démontré lors des études précliniques de toxicité aiguë et subaiguë chez le rongeur et le singe, les études standard de développement embryo-foetal et les tests de mutagénicité in vitro.


* Peginterféron alfa-2b plus ribavirine

Lorsqu'il est utilisé en association avec la ribavirine, le peginterféron alfa-2b n'engendre pas d'effets inconnus par rapport à chaque substance active administrée seule. Le principal changement relié au traitement était une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle induite par chacune des substances actives administrées seules.

Aucune étude n'a été conduite chez l'animal jeune pour étudier les effets d'un traitement par peginterféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats des études pré-cliniques de toxicité chez l'individu jeune ont montré une diminution dose-dépendante mineure de la croissance globale chez le rat nouveau-né recevant de la ribavirine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique" de la monographie de REBETOL si le peginterféron alfa-2b est administré en association avec la ribavirine).

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.


* Rétrocession

- Arrêté du 14 avril 2006 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L.5126-4 du code de la santé publique (JO du 05/05/2006).

- Arrêté du 22 juillet 2005 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L.5126-4 du code de la santé publique (JO du 06/09/2005).

- Arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L.5126-4 du code de la santé publique (JO du 26/12/2004).

- Décision du 15 juillet 2004 relative à la vente au public de spécialités pharmaceutiques par les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé et à leur prise en charge par l'assurance maladie (JO du 28/07/2004).

* Adultes (bithérapie et monothérapie)

Ce médicament est indiqué dans le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d'hépatite C chronique ayant un ARN du virus de l'hépatite C positif (ARN-VHC), y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

L'interféron en monothérapie, dont peginterféron alpha-2b, est indiqué principalement en cas d'intolérance ou
de contre-indication à la ribavirine.

* Population pédiatrique (bithérapie)

Ce médicament est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque ce médicament est utilisé en association avec la ribavirine.

* Adultes (bithérapie et monothérapie)

Peginterféron alpha-2b en association avec la ribavirine (bithérapie) est indiqué dans le traitement des patients
adultes atteints d'hépatite C chronique non préalablement traités y compris les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable.

Se reporter au RCP de la ribavirine lorsque peginterféron alpha-2b est utilisé en association avec la ribavirine.

* Adultes (trithérapie) :

Ce médicament en association avec la ribavirine et le bocéprévir (trithérapie) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes (âgés de 18 ans et plus) avec une maladie hépatique compensée, non préalablement traités (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine et du bocéprévir lorsque peginterféron alpha-2b est utilisé en association avec ces médicaments.

* Adultes (trithérapie) :

Ce médicament en association avec la ribavirine et le bocéprévir (trithérapie) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes (âgés de 18 ans et plus) avec une maladie hépatique compensée, en cas d'échec à un précédent traitement (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine et du bocéprévir lorsque peginterféron alpha-2b est utilisé en association avec ces médicaments.

* Adultes (bithérapie et monothérapie)

Peginterféron alpha-2b en association avec la ribavirine (bithérapie) est indiqué dans le traitement des patients
adultes atteints d'hépatite C chronique en cas d'échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non-pégylé) et ribavirine en traitement combiné ou par interféron alpha en monothérapie (Cf. rubrique "Propritétés pharmacodynamiques").

Se reporter au RCP de la ribavirine lorsque peginterféron alpha-2b est utilisé en association avec la ribavirine.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Le stylo prérempli de peginterféron alpha-2b doit être sorti du réfrigérateur avant l'administration pour permettre au solvant de revenir à température ambiante (pas plus de 25°C).

Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche bicompartimentée (eau pour préparations injectables) pour l'administration d'un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de peginterféron alpha-2b solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient un excès de solvant et de poudre de peginterféron alpha-2b pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l'étiquette dans 0,5 ml de peginterféron alpha-2b, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 50 microgrammes/0,5 ml.

Peginterféron alpha-2b est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la poudre selon les recommandations, en fixant une aiguille et en sélectionnant la dose prescrite. Un mode d'emploi complet et illustré est joint en annexe à la notice.

Comme pour tous les médicaments pour préparation parentérale, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. En cas de coloration anormale ou de présence de particules, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée. Après l'administration de la dose, le stylo prérempli de peginterféron alpha-2b ainsi que toute solution non utilisée contenue dans celui-ci doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.


* Comment utiliser le stylo prérempli CLEARCLIK (Cf. Notice)

Les instructions suivantes expliquent comment utiliser le stylo prérempli pour pratiquer vous-même votre injection. Veuillez lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre professionnel de santé vous indiquera comment faire les injections. Ne tentez pas de réaliser votre injection vous-même tant que vous n'êtes pas sûr de comprendre comment utiliser le stylo prérempli. Chaque stylo prérempli est à usage unique seulement.

- Préparation
. Choisissez une surface de travail plate, propre, bien éclairée, une table par exemple.
. Retirez le stylo prérempli du réfrigérateur. Regardez la date imprimée sur la boîte après EXP pour vous assurer que la date de péremption n'est pas dépassée. N'utilisez pas le stylo si la date de péremption est dépassée.
. Retirez le stylo prérempli de la boîte.
. Posez le stylo prérempli sur une surface plate propre et attendez qu'il atteigne la température ambiante (mais pas plus de 25 degrés celsius). Cela peut prendre jusqu'à 20 minutes.
. Lavez-vous les mains soigneusement avec de l'eau chaude et du savon. Veillez à ce que votre surface de travail, vos mains et le site d'injection soient propres, afin de diminuer le risque d'infection.

Vous aurez besoin du matériel suivant contenu dans la boîte :
. un stylo prérempli (CLEARCLICK)
. une aiguille clipsable
. 2 tampons imbibés d'alcool

1. Préparez la solution

- Tenez le stylo prérempli en position verticale, bouton doseur vers le bas.
- Tournez le bouton doseur jusqu'au chiffre 1. Vous pourrez entendre un "clic".
- NE SECOUEZ PAS POUR MELANGER. Retournez doucement deux fois le stylo prérempli de haut en bas pour mélanger.
- Regardez la fenêtre. La solution doit être limpide et incolore avant utilisation. Des bulles peuvent être présentes mais cela est normal. Ne l'utilisez pas si elle présente une coloration anormale ou si des particules sont présentes.

2. Fixez l'aiguille

- Tournez le bouton doseur jusqu'au chiffre 2. Vous pourrez entendre un "clic".
- Essuyez avec l'un des tampons imbibés d'alcool le haut du stylo prérempli, là où l'aiguille va être fixée.
- Retirez la languette jaune du capuchon protecteur de l'aiguille avant de fixer l'aiguille clipsable sur le stylo prérempli
- Maintenez le stylo prérempli en position verticale et enfoncez fermement l'aiguille directement vers le bas. Vous pourriez entendre un léger bruit lorsque vous enfoncerez l'aiguille.
- Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille. Vous pourrez voir du liquide sortir de l'aiguille. Ceci est normal.

3. Sélectionnez la dose

- Tournez le bouton doseur jusqu'à la dose qui vous a été prescrite. Vous pourrez entendre des clics lorsque vous tournerez le bouton doseur.

Remarque : Le manchon protecteur S'ENCLENCHE automatiquement lorsque vous tournez le bouton doseur. Vous pourrez tourner le bouton doseur pour augmenter ou diminuer la dose avant chaque injection.

- Elimination du matériel d'injection
Le stylo prérempli, l'aiguille et tout le matériel d'injection sont à usage unique et doivent être éliminés après l'injection. Jetez avec précaution le stylo prérempli dans un récipient fermé. Demandez un récupérateur approprié à votre professionnel de santé ou votre pharmacien.


* Incompatibilités

Ce médicament doit être uniquement reconstitué avec le solvant fourni (cf. ci-dessus). En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Dose à administrer

Ce médicament doit être administré en injection sous-cutanée hebdomadaire.


* COMMENT UTILISER CE MEDICAMENT ? (Cf. Notice)

Ce médicament est destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie qu'il est injecté à l'aide d'une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous injectez ce médicament vous-même, on vous expliquera comment préparer et réaliser l'injection. Des instructions détaillées pour l'administration sous-cutanée sont fournies avec cette notice (cf. ci-dessous).

Préparez la dose juste avant votre injection et utilisez-la immédiatement. Regardez attentivement la solution que vous avez préparée avant de l'utiliser. La solution doit être limpide et incolore. N'utilisez pas la solution si elle est anormalement colorée (si sa couleur a changé par rapport à sa couleur d'origine) ou s'il y a des petites particules dans la solution. Jetez le stylo prérempli et toute la solution restant dedans après que vous vous soyez fait l'injection.

Injectez ce médicament une fois par semaine, le même jour. Pratiquer l'injection du produit au même moment de la journée chaque semaine vous aidera à ne pas oublier de le prendre.

Utilisez toujours ce médicament exactement comme votre médecin vous l'a dit. Ne dépassez pas la posologie recommandée, et prenez votre médicament pendant toute la durée de la prescription.

- Si vous avez utilisé plus de peginterféron alfa-2b que que vous n'auriez dû

Prévenez votre médecin ou professionnel de santé ou le médecin ou professionnel de santé de l'enfant dont vous vous occupez dès que possible.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament

Prenez/administrez la dose en association avec la ribavirine dès que vous vous en apercevez à moins que votre prochaine injection soit très proche. Si votre prochaine injection est très proche, vous ne devez pas rattraper la dose oubliée mais continuer votre traitement comme d'habitude. Consultez votre médecin ou pharmacien ou le médecin ou pharmacien de l'enfant dont vous vous occupez si nécessaire.


* Comment utiliser le stylo prérempli CLEARCLIK (Cf. Notice)

- Etape 4 : Injectez la solution

Vous êtes prêt pour l'injection

- Choisissez un site d'injection au niveau du ventre (abdomen) ou la cuisse. Evitez le nombril et la taille. Si vous êtes très mince, vous devez uniquement utiliser la cuisse pour l'injection. Vous devez utiliser un site différent à chaque fois que vous vous administrez une injection. N'injectez pas peginterféron alfa-2b dans une région où la peau présente une irritation, une rougeur, un bleu, une infection, ou des cicatrices, des vergetures ou des bosses.
- Essuyez le site d'injection avec un nouveau tampon imbibé d'alcool. Laissez la peau sécher à l'air.
- Pincez un pli de peau molle dans la région que vous avez nettoyée pour l'injection.
- Pressez le stylo prérempli contre la peau. Le manchon protecteur va automatiquement se rétracter pour permettre à l'aiguille d'injecter le médicament.
- Maintenez le stylo prérempli contre la peau pendant 15 secondes. Remarque : Le stylo prérempli va produire des clics pendant une durée maximale de 10 secondes, en fonction de la dose. Cinq secondes supplémentaires permettent de s'assurer de l'injection de l'ensemble de la dose.

Remarque : Une fois le stylo prérempli retiré de la peau, le manchon protecteur va se remettre en place.

* Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères.

* Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères.

* Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères.

* Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence ou antécédents dedépression sévère.

* Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence ou antécédents d'idées suicidaires ou tentative de suicide.

Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé en monothérapie de maintenance à long terme.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh > ou = 6.

En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.

- Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre interféron ou à l'un des excipients.
- Antécédents d'affection cardiaque préexistante sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Etat clinique sévère.
- Hépatite auto-immune ou antécédent de maladie auto-immune.
- Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée.
- Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils peuvent être contrôlés par un traitement conventionnel.
- Epilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du système nerveux central (SNC).
- Patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh supérieur ou égal à 6.
- Association de ce médicament avec la telbivudine.

* Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.


* Traitement combiné

Cf. également les RCP de la ribavirine et du bocéprévir si le peginterféron alfa-2b est administré en traitement combiné chez les patients avec une hépatite C chronique.

Ce médicament peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et
plus.

Ce médicament peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et
plus.

Ce médicament peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et
plus.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à
sévère.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère.

Les patients avec une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés, doivent être ,attentivement surveillés. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ce médicament doit être interrompu.

Ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

L'utilisation de ce médicament chez des femmes en âge de procréer est recommandée seulement si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

* Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par peginterféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, obnubilation et d'autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha. L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par peginterféron alfa-2b, et de suivre le patient, avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

- Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères

Si le traitement par peginterféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic individuel approprié et d'une prise en charge thérapeutique du trouble psychiatrique.

L'utilisation de ce médicament chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). Parmi les enfants et adolescents traités par l'interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou tentatives de suicides ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique. Comme les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (par ex. : dépression, instabilité émotionnelle et somnolence).

- Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances:

Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques pré-existants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.


* Croissance et développement (enfants et adolescents)

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquentes. Les données à long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron pégylé/ribavirine indiquent un retard substantiel de croissance. Trente-deux pour cent des sujets (30/94) présentaient une diminution du percentile de la taille relative à l'âge > 15 percentiles cinq ans après la fin du traitement. (Cf. rubrique "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques").

- Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque chez l'enfant

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (Cf. rubrique "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques").
- Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance conduisant à une une réduction de la taille chez certains patients.

- Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Bien que les données soient limitées, aucun effet à long terme sur la maturation sexuelle n'a été mis en évidence dans l'étude observationnelle de suivi sur 5 ans.

Des états d'obnubilation et de coma, comportant des cas d'encéphalopathies, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées pour des indications en oncologie. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'interféron alpha.


Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3) le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie est nécessaire.


* Hypersensibilité aiguë

Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d'un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction se développe pendant le traitement par peginterféron alfa-2b, interrompre le traitement et instaurer immédiatement un traitement médical approprié. Des rash transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.


* Système cardio-vasculaire

Comme avec l'interféron alfa-2b, les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement par peginterféron alfa-2bdoivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que pour les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes des électrocardiogrammes soient réalisés avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par peginterféron alfa-2b. Il n'y a pas de données chez les enfants et les adolescents ayant des antécédents de pathologie cardiaque.


* Fonction hépatique

Comme avec tous les interférons, interrompre le traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients qui développent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique.


* Fièvre

Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.


* Hydratation

Une hydratation appropriée doit être maintenue chez les patients recevant un traitement par peginterféron alfa-2b dans la mesure où une hypotension liée à une perte liquidienne a été observée chez certains patients traités par interféron alpha. Une réhydratation peut être nécessaire.


* Atteintes pulmonaires

Des infiltrats pulmonaires, pneumopathies, et pneumonies, conduisant occasionnellement à la mort, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alpha. Tout patient développant fièvre, toux, dyspnée ou autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou une preuve d'altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé, et, si nécessaire, interrompre l'interféron alpha. Une interruption brutale de l'administration d'interféron alpha et un traitement avec des corticoïdes semblent être associés à une résolution des effets indésirables pulmonaires.


* Maladie auto-immune

Le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de désordres auto-immuns. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d'un désordre auto-immun doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (Cf. ci-dessous et rubrique "Effets indésirables").
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Atteintes oculaires

Des troubles oculaires comprenant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des décollements séreux de la rétine et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement avec les interférons alpha (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Tous les patients traités devraient faire l'objet d'un examen ophtalmologique. Tout patient se plaignant de symptômes oculaires, comprenant perte d'acuité visuelle ou de champ visuel doit faire l'objet rapidement d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par peginterféron alfa-2b sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par peginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant des troubles nouveaux ou lors de l'aggravation de troubles préexistants.


* Atteintes thyroïdiennes

Rarement, les patients adultes traités pour une hépatite C chronique avec interféron alpha ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie soit une hyperthyroïdie. Approximativement 21 % des enfants traités par l'association peginterféron alfa-2b/ribavirine ont présenté une augmentation du taux de thyréostimuline (TSH - thyroïd stimulating hormone). Une diminution transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 2 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par peginterféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Déterminer les taux de TSH si, pendant la durée du traitement, un patient développe des symptômes évocateurs d'un possible dysfonctionnement thyroïdien. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par peginterféron alfa-2b peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).


* Atteintes métaboliques

Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.


* Co-infection VHC-VIH

- Toxicité mitochondriale et acidose lactique

Les patient co-infectés avec le VIH et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élévé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque la bithérapie peginterféron alfa-2b/ribavirine est associée à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (cf. RCP ribavirine).

- Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en association avec de la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

- Anomalies hématologiques chez les patients VHC-VIH

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés. Bien que la majorité d'entre eux peuvent être contrôlés par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (Cf. ci-dessous et rubrique "Effets indésirables").
Les patients traités par l'association peginterféron alfa-2b et ribavirine et la zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de cette association avec la zidovudine n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

- Patients avec un faible taux de CD4

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/microlitre sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec peginterféron alfa-2b et la ribavirine.


* Affections dentaires et parodentales

Des affections dentaires et parodentales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine. De plus, lors d'un traitement à long terme par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccales. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.


* Patients transplantés

Lasécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament seul ou en association avec la ribavirine pour la traitement de l'hépatite C chez des patients transplantés du foie ou d'un autre organe n'ont pas été étudiées. Les données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alpha peut être associé à un risque de rejet de greffe de rein plus élevé. Un rejet de greffe du foie a également été rapporté.


* Autres

En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose sous interféron alpha, le peginterféron alfa-2b ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.


* Tests de laboratoire

Des tests hématologiques standards, de chimie sanguine et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables avant l'initiation d'un traitement par peginterféron alfa-2b sont :
- Plaquettes > ou = 100000/mm3
- Neutrophiles > ou = 1500/mm3
- Le taux de TSH doit être dans les limites normales

Les tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (Cf. rubrique "Posologie").


* Monothérapie de maintenance à long terme

Dans une étude clinique, il a été démontré que le peginterféron alfa-2b à faible dose (0,5 µg/kg/semaine) n'est pas efficace en monothérapie de maintenance à long terme (pour une durée moyenne de 2,5 ans) pour prévenir la progression de la maladie chez les non répondeurs avec une cirrhose compensée. Aucun effet statistiquement significatif n'a été observé sur le temps écoulé avant développement du premier évènement clinique (décompensation hépatique, carcinome hépatocellulaire, décès et/ou transplantation hépatique) par rapport à l'absence de traitement. Par conséquent, peginterféron alfa-2b ne doit pas être utilisé en monothérapie de maintenance à long terme.


* Informations importantes concernant certains composants de ce médicament

Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,7 ml, c'est-à-dire que le médicament est essentiellement "sans sodium".

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'intéféron alpha-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Il a été montré que l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le primate. Le peginterféron alfa-2b est susceptible d'avoir également cet effet.
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

- Traitement combiné avec la ribavirine

La ribavirine provoque des malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes (Cf. Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

* Femmes en âge d'avoir des enfants / contraception chez les hommes et les femmes

L'utilisation du peginterféron alfa-2b chez les femmes en âge de procréer est recommandée seulement si elles utilisent une contraception efficace pendant la durée du traitement.

- Traitement combiné avec la ribavirine

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (Cf. Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la ribavirine).


* Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par peginterféron alfa-2b sur la fertilité masculine ou féminine.

On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.

Les patients qui développent fatigue, somnolence ou obnubilation pendant le traitement par peginterféron alfa-2b doivent être avertis afin d'éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.