Classe pharmacothérapeutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, AMINOSIDES ANTIBIOTIQUES, code ATC : J01GB01


* Mécanisme d'action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.


* Concentrations critiques

Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptées à l'administration du médicament en aérosol.

Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides inhalés. De ce fait, les concentrations de tobramycine après inhalation dans les expectorations doivent être au moins environ 10 fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour supprimer P. aeruginosa. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, au moins 89 % des patients avaient une CMI vis-à-vis des souches de P. aeruginosa inférieure d'au moins 15 fois à la concentration moyenne post-dose dans les expectorations, aussi bien au début du traitement qu'à la fin du troisième cycle de traitement actif.


* Sensibilité

En l'absence de concentrations critiques de sensibilité conventionnelles pour l'administration par voie inhalée, les organismes sensibles ou non sensibles à la tobramycine inhalée devront être définis avec prudence.

La signification clinique des variations de la CMI de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa n'a pas été clairement établie dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose. Les études cliniques avec la solution de tobramycine inhalée (TOBI) ont montré une légère augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamicine vis-à-vis des souches de P. aeruginosa étudiées. Dans les études de suivi en ouvert, chaque augmentation de 6 mois de la durée du traitement s'est traduite par une augmentation progressive de même ampleur que celle observée au cours des 6 mois des études contrôlées versus placebo.

La résistance à la tobramycine fait intervenir différents mécanismes. Les principaux mécanismes de résistance sont l'efflux du médicament et l'inactivation de celui-ci par des enzymes modificatrices. Les caractéristiques uniques des infections chroniques à P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose, telles que les conditions anaérobies et la fréquence élevée de mutations génétiques, pourraient aussi être des facteurs importants de réduction de la sensibilité de P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.

Au vu des données in vitro et/ou de l'expérience des essais cliniques, la réponse prévisible des micro-organismes associés aux infections pulmonaires accompagnant la mucoviscidose au traitement par ce médicament est la suivante :

Espèces sensibles
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus

Espèces résistantes
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans


* Expérience clinique

Le programme de développement clinique de phase III de ce médicament est composé de deux études avec 612 patients traités présentant un diagnostic clinique de mucoviscidose, confirmé par un test de la sueur quantitatif par ionophorèse de la pilocarpine ou la présence d'une maladie bien caractérisée responsable de mutations dans chaque gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), ou une différence anormale de potentiel transépithélial nasal caractéristique de la mucoviscidose.

Dans l'étude contrôlée versus placebo, les patients étaient âgés de 6 - < ou = 22 ans et avaient un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 84 % de la valeur normale théorique pour leur âge, sexe et taille d'après les critères de Knudson. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, tous les patients étaient âgés de plus de 6 ans (extrêmes : 6-66 ans) et avaient un VEMS lors de la sélection compris entre 24 % et 76 % de la valeur théorique. De plus, tous les patients présentaient une infection due à P. aeruginosa, mise en évidence par une culture positive des expectorations ou des prélèvements pharyngés (ou un lavage broncho-alvéolaire) au cours des 6 mois précédant la sélection, et également par une culture des expectorations obtenues lors de la visite de sélection.

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ce médicament 112 mg (4 gélules de 28 mg) a été administré deux fois par jour, à raison de 3 cycles de 28 jours avec traitement et 28 jours sans traitement (soit une période de traitement totale de 24 semaines). Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo pendant le premier cycle de traitement et ce médicament lors des deux cycles suivants. Les patients de cette étude n'avaient pas reçu de tobramycine inhalée depuis au moins 4 mois avant le début de l'étude.

Ce médicament a amélioré la fonction pulmonaire de manière significative par rapport au placebo, comme le montre l'augmentation relative du VEMS d'environ 13 % en pourcentage de la valeur théorique après 28 jours de traitement. Les améliorations de la fonction pulmonaire obtenues au cours du premier cycle de traitement se sont maintenues au cours des deux cycles ultérieurs de traitement par ce médicament.

Lorsque les patients du groupe placebo sont passés du placebo à ce médicament au début du deuxième cycle de traitement, ils ont présenté une amélioration similaire du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale. Le traitement par ce médicament pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (différence moyenne avec le placebo d'environ 2,70 log10 unités formant colonie/UFC).

Dans une seconde étude multicentrique en ouvert, les patients ont reçu un traitement soit par ce médicament (112 mg) soit par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur, administré deux fois par jour à raison de 3 cycles. Les patients étaient majoritairement des adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à P. aeruginosa déjà traités par la tobramycine.

Le traitement par ce médicament comme le traitement par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur s'est traduit par des augmentations relatives du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 5,8 % et 4,7 % par rapport à la valeur initiale à J28 du troisième cycle de traitement. L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été numériquement plus importante dans le groupe de traitement par ce médicament et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur.
L'ampleur des améliorations de la fonction pulmonaire a été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par l'exposition antérieure de cette population de patients à un traitement par la tobramycine inhalée. Plus de la moitié des patients des deux groupes de traitement par ce médicament et par la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur a reçu de nouveaux (supplémentaires) antibiotiques à visée anti-pseudomonale (respectivement 64,9 % et 54,5 %, la différence s'expliquant principalement par l'utilisation de ciprofloxacine orale). Le pourcentage de patients nécessitant une hospitalisation pour des événements respiratoires a été de 24,4 % avec ce médicament et de 22,0 % avec la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur.

Une différence de réponse du VEMS en fonction de l'âge a été notée. Chez les patients âgés de moins de 20 ans, l'augmentation du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale a été plus importante : 11,3 % avec ce médicament et 6,9 % avec la solution pour inhalation par nébuliseur après 3 cycles. Une réponse numériquement plus faible a été observée chez les patients âgés de 20 ans et plus : la variation du VEMS observée par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 20 ans et plus a été plus faible (0,3 % avec ce médicament et 0,9 % avec la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur).

De plus, une amélioration de 6 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été obtenue chez environ 30 % versus 36 % des patients adultes dans les groupes respectifs de ce médicament et de la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur.

Le traitement par ce médicament pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (-1,61 log10 UFC), de même que le traitement par la solution pour inhalation par nébuliseur (-0.77 log10 UFC). La diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations était similaire dans les différents groupes d'âge des deux groupes. Dans les deux études, il y a eu une tendance à la récupération de la densité de P. aeruginosa après la période sans traitement de 28 jours, qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours avec traitement.

Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, l'administration d'une dose de ce médicament a été plus rapide, avec une différence moyenne d'environ 14 minutes (6 minutes versus 20 minutes avec la solution pour inhalation par nébuliseur). La commodité rapportée par les patients et la satisfaction globale vis-à-vis du traitement (d'après un questionnaire d'évaluation rempli par les patients) ont été systématiquement plus élevées avec ce médicament comparées à la tobramycine en solution pour inhalation par nébuliseur, au cours de chaque cycle.

Pour les résultats de tolérance, voir rubrique "Effets indésirables".


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections/colonisations pulmonaires dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de ce médicament devrait provenir principalement de la portion inhalée du médicament puisque la tobramycine n'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée par voie orale.

. Concentrations sériques
Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 gélules de 28 mg) de ce médicament par des patients atteints de mucoviscidose, la concentration sérique maximale (Cmax) de tobramycine a été de 1,02 +/- 0,53 microgrammes/ml (moyenne +/- déviation standard) et le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été d'une heure. A titre de comparaison, après l'inhalation d'une dose unique de tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur, la Cmax a été de 1,04 +/- 0,58 microgrammes/ml et le Tmax médian d'une heure. L'exposition systémique (ASC) a également été similaire pour la dose de 112 mg de ce médicament et la dose de 300 mg de tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur. A la fin d'un cycle de traitement de 4 semaines de ce médicament (112 mg deux fois par jour), la concentration sérique maximale de tobramycine 1 heure après l'administration a été de 1,99 +/- 0,59 microgrammes/ml.

. Concentrations dans les expectorations
Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 gélules de 28 mg) de ce médicament par des patients atteints de mucoviscidose, la Cmax de la tobramycine dans les expectorations a été de 1047 +/- 1080 microgrammes/gramme (moyenne +/- déviation standard). A titre de comparaison, après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur, la Cmax dans les expectorations a été de 737,3 +/- 1028,4 microgrammes/gramme. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques a été plus importante dans les expectorations que dans le sérum.


* Distribution

Une analyse pharmacocinétique de population pour ce médicament chez des patients atteints de mucoviscidose a estimé que le volume de distribution apparent de la tobramycine dans le compartiment central était de 84,1 litres pour un patient type atteint de mucoviscidose. Si le volume variait avec l'indice de masse corporelle (IMC) et la fonction pulmonaire (évaluée par le VEMS en % de la valeur théorique), les simulations basées sur des modèles ont montré que les concentrations maximale (Cmax) et résiduelle (Cmin) n'étaient pas influencées de manière importante par les variations de l'IMC ou de la fonction pulmonaire.


* Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée et est essentiellement éliminée dans les urines sous forme inchangée.


* Elimination

La tobramycine est éliminée de la circulation systémique principalement par filtration glomérulaire de la molécule inchangée. La demi-vie d'élimination apparente de la tobramycine systémique après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de ce médicament a été d'environ 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose et a été cohérente avec la demi-vie d'élimination de la tobramycine après l'inhalation de tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur.

Une analyse pharmacocinétique de population pour ce médicament chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 66 ans a estimé que la clairance sérique apparente de la tobramycine était de 14 litres/heure. Cette analyse n'a pas montré de différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou des fonctions de reproduction, ont révélé que les principaux risques pour l'homme sont une toxicité rénale et une ototoxicité. En général, cette toxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés que ceux pouvant être atteints par inhalation à la dose clinique recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis en évidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. La tobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de tests de génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec la tobramycine en inhalation. Toutefois, l'administration sous-cutanée de tobramycine pendant l'organogenèse ne s'est révélée ni tératogène ni embryotoxique. L'administration de doses fortement materno-toxiques à des lapines (ex. : néphrotoxicité) a provoqué des avortements spontanés et des décès. Sur la base des données disponibles chez l'animal, un risque de toxicité (ex. : ototoxicité) ne peut être exclu lors de l'exposition prénatale au médicament.

L'administration sous-cutanée de tobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré la fécondité chez des rats mâles ou femelles.