Classe pharmacothérapeutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, AMINOSIDES ANTIBIOTIQUES, code ATC : J01GB01


* Mécanisme d'action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.


* Concentrations critiques

Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptées à l'administration du médicament en aérosol.

Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides inhalés. De ce fait, les concentrations de tobramycine après inhalation dans les expectorations doivent être au moins environ 10 fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour supprimer P. aeruginosa. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, au moins 89 % des patients avaient une CMI vis-à-vis des souches de P. aeruginosa inférieure d'au moins 15 fois à la concentration moyenne post-dose dans les expectorations, aussi bien au début du traitement qu'à la fin du troisième cycle de traitement actif.


* Sensibilité

En l'absence de concentrations critiques de sensibilité conventionnelles pour l'administration par voie inhalée, les organismes sensibles ou non sensibles à la tobramycine inhalée devront être définis avec prudence.

La signification clinique des variations de la CMI de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa n'a pas été clairement établie dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose. Les études cliniques avec la solution de tobramycine inhalée (TOBI) ont montré une légère augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamicine vis-à-vis des souches de P. aeruginosa étudiées. Dans les études de suivi en ouvert, chaque augmentation de 6 mois de la durée du traitement s'est traduite par une augmentation progressive de même ampleur que celle observée au cours des 6 mois des études contrôlées versus placebo.

La résistance à la tobramycine fait intervenir différents mécanismes. Les principaux mécanismes de résistance sont l'efflux du médicament et l'inactivation de celui-ci par des enzymes modificatrices. Les caractéristiques uniques des infections chroniques à P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose, telles que les conditions anaérobies et la fréquence élevée de mutations génétiques, pourraient aussi être des facteurs importants de réduction de la sensibilité de P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.

Au vu des données in vitro et/ou de l'expérience des essais cliniques, la réponse prévisible des micro-organismes associés aux infections pulmonaires accompagnant la mucoviscidose au traitement par ce médicament est la suivante :

Espèces sensibles
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus

Espèces résistantes
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans


* Expérience clinique

Le programme de développement clinique de phase III de ce médicament est composé de deux études avec 612 patients traités présentant un diagnostic clinique de mucoviscidose, confirmé par un test de la sueur quantitatif par ionophorèse de la pilocarpine ou la présence d'une maladie bien caractérisée responsable de mutations dans chaque gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), ou une différence anormale de potentiel transépithélial nasal caractéristique de la mucoviscidose.

Dans l'étude contrôlée versus placebo, les patients étaient âgés de 6 - < ou = 22 ans et avaient un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 84 % de la valeur normale théorique pour leur âge, sexe et taille d'après les critères de Knudson. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, tous les patients étaient âgés de plus de 6 ans (extrêmes : 6-66 ans) et avaient un VEMS lors de la sélection compris entre 24 % et 76 % de la valeur théorique. De plus, tous les patients présentaient une infection due à P. aeruginosa, mise en évidence par une culture positive des expectorations ou des prélèvements pharyngés (ou un lavage broncho-alvéolaire) au cours des 6 mois précédant la sélection, et également par une culture des expectorations obtenues lors de la visite de sélection.

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ce médicament 112 mg (4 gélules de 28 mg) a été administré deux fois par jour, à raison de 3 cycles de 28 jours avec traitement et 28 jours sans traitement (soit une période de traitement totale de 24 semaines). Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo pendant le premier cycle de traitement et ce médicament lors des deux cycles suivants. Les patients de cette étude n'avaient pas reçu de tobramycine inhalée depuis au moins 4 mois avant le début de l'étude.

Ce médicament a amélioré la fonction pulmonaire de manière significative par rapport au placebo, comme le montre l'augmentation relative du VEMS d'environ 13 % en pourcentage de la valeur théorique après 28 jours de traitement. Les améliorations de la fonction pulmonaire obtenues au cours du premier cycle de traitement se sont maintenues au cours des deux cycles ultérieurs de traitement par ce médicament.

Lorsque les patients du groupe placebo sont passés du placebo à ce médicament au début du deuxième cycle de traitement, ils ont présenté une amélioration similaire du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale. Le traitement par ce médicament pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (différence moyenne avec le placebo d'environ 2,70 log10 unités formant colonie/UFC).

Dans une seconde étude multicentrique en ouvert, les patients ont reçu un traitement soit par ce médicament (112 mg) soit par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur, administré deux fois par jour à raison de 3 cycles. Les patients étaient majoritairement des adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à P. aeruginosa déjà traités par la tobramycine.

Le traitement par ce médicament comme le traitement par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur s'est traduit par des augmentations relatives du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 5,8 % et 4,7 % par rapport à la valeur initiale à J28 du troisième cycle de traitement. L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été numériquement plus importante dans le groupe de traitement par ce médicament et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur.
L'ampleur des améliorations de la fonction pulmonaire a été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par l'exposition antérieure de cette population de patients à un traitement par la tobramycine inhalée. Plus de la moitié des patients des deux groupes de traitement par ce médicament et par la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur a reçu de nouveaux (supplémentaires) antibiotiques à visée anti-pseudomonale (respectivement 64,9 % et 54,5 %, la différence s'expliquant principalement par l'utilisation de ciprofloxacine orale). Le pourcentage de patients nécessitant une hospitalisation pour des événements respiratoires a été de 24,4 % avec ce médicament et de 22,0 % avec la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur.

Une différence de réponse du VEMS en fonction de l'âge a été notée. Chez les patients âgés de moins de 20 ans, l'augmentation du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale a été plus importante : 11,3 % avec ce médicament et 6,9 % avec la solution pour inhalation par nébuliseur après 3 cycles. Une réponse numériquement plus faible a été observée chez les patients âgés de 20 ans et plus : la variation du VEMS observée par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 20 ans et plus a été plus faible (0,3 % avec ce médicament et 0,9 % avec la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur).

De plus, une amélioration de 6 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été obtenue chez environ 30 % versus 36 % des patients adultes dans les groupes respectifs de ce médicament et de la tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur.

Le traitement par ce médicament pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (-1,61 log10 UFC), de même que le traitement par la solution pour inhalation par nébuliseur (-0.77 log10 UFC). La diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations était similaire dans les différents groupes d'âge des deux groupes. Dans les deux études, il y a eu une tendance à la récupération de la densité de P. aeruginosa après la période sans traitement de 28 jours, qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours avec traitement.

Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, l'administration d'une dose de ce médicament a été plus rapide, avec une différence moyenne d'environ 14 minutes (6 minutes versus 20 minutes avec la solution pour inhalation par nébuliseur). La commodité rapportée par les patients et la satisfaction globale vis-à-vis du traitement (d'après un questionnaire d'évaluation rempli par les patients) ont été systématiquement plus élevées avec ce médicament comparées à la tobramycine en solution pour inhalation par nébuliseur, au cours de chaque cycle.

Pour les résultats de tolérance, voir rubrique "Effets indésirables".


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections/colonisations pulmonaires dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de ce médicament devrait provenir principalement de la portion inhalée du médicament puisque la tobramycine n'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée par voie orale.

. Concentrations sériques
Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 gélules de 28 mg) de ce médicament par des patients atteints de mucoviscidose, la concentration sérique maximale (Cmax) de tobramycine a été de 1,02 +/- 0,53 microgrammes/ml (moyenne +/- déviation standard) et le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été d'une heure. A titre de comparaison, après l'inhalation d'une dose unique de tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur, la Cmax a été de 1,04 +/- 0,58 microgrammes/ml et le Tmax médian d'une heure. L'exposition systémique (ASC) a également été similaire pour la dose de 112 mg de ce médicament et la dose de 300 mg de tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur. A la fin d'un cycle de traitement de 4 semaines de ce médicament (112 mg deux fois par jour), la concentration sérique maximale de tobramycine 1 heure après l'administration a été de 1,99 +/- 0,59 microgrammes/ml.

. Concentrations dans les expectorations
Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 gélules de 28 mg) de ce médicament par des patients atteints de mucoviscidose, la Cmax de la tobramycine dans les expectorations a été de 1047 +/- 1080 microgrammes/gramme (moyenne +/- déviation standard). A titre de comparaison, après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur, la Cmax dans les expectorations a été de 737,3 +/- 1028,4 microgrammes/gramme. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques a été plus importante dans les expectorations que dans le sérum.


* Distribution

Une analyse pharmacocinétique de population pour ce médicament chez des patients atteints de mucoviscidose a estimé que le volume de distribution apparent de la tobramycine dans le compartiment central était de 84,1 litres pour un patient type atteint de mucoviscidose. Si le volume variait avec l'indice de masse corporelle (IMC) et la fonction pulmonaire (évaluée par le VEMS en % de la valeur théorique), les simulations basées sur des modèles ont montré que les concentrations maximale (Cmax) et résiduelle (Cmin) n'étaient pas influencées de manière importante par les variations de l'IMC ou de la fonction pulmonaire.


* Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée et est essentiellement éliminée dans les urines sous forme inchangée.


* Elimination

La tobramycine est éliminée de la circulation systémique principalement par filtration glomérulaire de la molécule inchangée. La demi-vie d'élimination apparente de la tobramycine systémique après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de ce médicament a été d'environ 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose et a été cohérente avec la demi-vie d'élimination de la tobramycine après l'inhalation de tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur.

Une analyse pharmacocinétique de population pour ce médicament chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 66 ans a estimé que la clairance sérique apparente de la tobramycine était de 14 litres/heure. Cette analyse n'a pas montré de différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou des fonctions de reproduction, ont révélé que les principaux risques pour l'homme sont une toxicité rénale et une ototoxicité. En général, cette toxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés que ceux pouvant être atteints par inhalation à la dose clinique recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis en évidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. La tobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de tests de génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec la tobramycine en inhalation. Toutefois, l'administration sous-cutanée de tobramycine pendant l'organogenèse ne s'est révélée ni tératogène ni embryotoxique. L'administration de doses fortement materno-toxiques à des lapines (ex. : néphrotoxicité) a provoqué des avortements spontanés et des décès. Sur la base des données disponibles chez l'animal, un risque de toxicité (ex. : ototoxicité) ne peut être exclu lors de l'exposition prénatale au médicament.

L'administration sous-cutanée de tobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré la fécondité chez des rats mâles ou femelles.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Renouvellement non restreint.

Ce médicament est indiqué pour le traitement des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus, atteints de mucoviscidose.

Voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques" pour les données concernant les différents groupes d'âge.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Seules les gélules de ce médicament doivent être utilisées dans l'inhalateur. Aucun autre inhalateur ne peut être utilisé.
Les gélules de ce médicament doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée (plaquette de gélules), et doivent être retirées de celle-ci uniquement immédiatement avant l'utilisation.
Chaque inhalateur et son étui sont utilisés pendant 7 jours, puis éliminés et remplacés.
Conserver l'inhalateur dans son étui fermé hermétiquement en dehors des périodes d'utilisation.

Les instructions d'utilisation fondamentales sont présentées ci-dessous, des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice.

1. Lavez-vous les mains et séchez-les bien.
2. Juste avant l'utilisation, retirez l'inhalateur de son étui. Inspectez brièvement l'inhalateur afin de vous assurer qu'il n'est ni endommagé ni sale.
3. En maintenant le corps de l'inhalateur, dévissez et retirez l'embout buccal du corps de l'inhalateur. Posez l'embout buccal de côté sur une surface propre et sèche.
4. Séparez la dose du matin et la dose du soir de la plaquette de gélules.
5. Détachez le film métallisé de la plaquette de gélules pour faire apparaître une gélule de ce médicament et retirez-la de la plaquette.
6. Insérez immédiatement la gélule dans la chambre d'inhalation. Replacez l'embout buccal et vissez-le fermement jusqu'au bout. Ne serrez pas trop fort.
7. Pour perforer la gélule, tenez l'inhalateur avec l'embout buccal dirigé vers le bas, appuyez fermement sur le bouton avec votre pouce aussi loin que possible, puis relâchez le bouton.
8. Expirez complètement en dehors de l'inhalateur.
9. Placez l'embout buccal dans votre bouche et fermez bien la bouche. Inhalez la poudre profondément en une seule inhalation continue.
10. Retirez l'inhalateur de la bouche, et retenez votre respiration pendant environ 5 secondes, puis expirez normalement en dehors de l'inhalateur.
11. Après quelques respirations normales en dehors de l'inhalateur, procédez à une seconde inhalation à partir de la même gélule.
12. Dévissez l'embout buccal et retirez la gélule de la chambre.
13. Inspectez la gélule utilisée. Elle doit être perforée et vide.
. Si la gélule est perforée mais qu'elle contient encore de la poudre, remettez-la dans l'inhalateur et procédez à deux autres inhalations à partir de la gélule. Inspectez de nouveau la gélule.
. Si la gélule ne semble pas perforée, remettez-la dans l'inhalateur, appuyez fermement sur le bouton aussi loin que possible et procédez à deux autres inhalations à partir de la gélule. Après cela, si la gélule est toujours pleine et qu'elle ne semble pas perforée, remplacez l'inhalateur par l'inhalateur de rechange et essayez de nouveau.
14. Jetez la gélule vide.
15. Recommencez, à partir de l'étape 5, pour les 3 gélules restantes constituant la dose.
16. Replacez l'embout buccal et vissez-le fermement jusqu'au bout. Lorsque la dose complète (4 gélules) a été inhalée, essuyez l'embout buccal avec un linge propre et sec.
17. Replacez l'inhalateur dans son étui de rangement et fermez hermétiquement. L'inhalateur ne doit jamais être lavé à l'eau.

Voir également la rubrique "Posologie et mode d'administration".

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Utilisation par inhalation.

Ce médicament est administré par inhalation orale à l'aide de l'inhalateur (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation" pour les instructions d'utilisation détaillées). Il ne doit être administré par aucune autre voie et au moyen d'aucun autre inhalateur.

Il convient d'aider les enfants qui débutent un traitement par ce médicament, notamment les enfants âgés de 10 ans ou de moins de 10 ans, et de continuer de les surveiller jusqu'à ce qu'ils soient capables d'utiliser seuls et correctement l'inhalateur.

Les gélules de ce médicament ne doivent pas être avalées. Chaque gélule de ce médicament doit être inhalée avec deux manoeuvres d'inspiration suivie d'apnée et doit être contrôlée afin de s'assurer qu'elle est vide.

Lorsque les patients reçoivent plusieurs médicaments inhalés différents et une kinésithérapie pulmonaire, il est recommandé que ce médicament soit administré en dernier lieu.


* Comment prendre ce médicament ? (notice)

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vous devez vérifier auprès de votre médecin en cas de doute.

Il convient d'aider les enfants qui débutent un traitement par ce médicament, notamment les enfants âgés de 10 ans ou de moins de 10 ans, et de continuer de les surveiller jusqu'à ce qu'ils soient capables d'utiliser seuls et correctement leur inhalateur.

- Posologie
Inhalez le contenu de 4 gélules deux fois par jour (4 gélules le matin et 4 gélules le soir) au moyen de l'inhalateur.

La dose est la même pour tous les patients âgés de 6 ans et plus. Ne pas dépasser la posologie recommandée.

- Quand prendre ce médicament
La prise de vos gélules à la même heure chaque jour vous aidera à vous souvenir à quel moment les prendre. Inhalez le contenu de 4 gélules deux fois par jour selon le schéma suivant :
. 4 gélules le matin à inhaler au moyen de l'inhalateur.
. 4 gélules le soir à inhaler au moyen de l'inhalateur.

Il est préférable de respecter un délai d'environ 12 heures entre les doses, mais ce délai doit être d'au moins 6 heures.

Si vous prenez plusieurs médicaments inhalés différents et que vous suivez d'autres traitements de la mucoviscidose, vous devez prendre ce médicament après tous ces médicaments et traitements. Veuillez vérifier également cet ordre de traitements avec votre médecin.

- Comment prendre ce médicament
. Pour utilisation par inhalation uniquement.
. Ne pas avaler les gélules.
. Utiliser uniquement les gélules avec l'inhalateur fourni dans cette boîte. Les gélules doivent rester dans la plaquette de gélules jusqu'au moment de leur utilisation.
. Lorsque vous commencez une nouvelle boîte hebdomadaire de gélules, utiliser le nouvel inhalateur fourni dans la boîte. Chaque inhalateur n'est utilisé que pendant 7 jours.
. Pour plus d'informations sur l'utilisation de l'inhalateur, veuillez lire les instructions figurant à la fin de la notice.

- Durée du traitement par ce médicament
Après avoir pris ce médicament pendant 28 jours, vous devez faire une pause de 28 jours, pendant laquelle vous n'inhalez pas de ce médicament. Puis vous recommencez une autre cure.
Il est important de bien respecter l'utilisation du médicament deux fois par jour pendant les 28 jours de traitement et de respecter le cycle de 28 jours avec traitement, suivi de 28 jours sans traitement.

PERIODE DE TRAITEMENT
Prenez ce médicament deux fois par jour chaque jour, pendant 28 jours.

PERIODE SANS TRAITEMENT
Ne prenez pas ce médicament pendant les 28 jours suivants.

Répétez le cycle

Continuer de prendre ce médicament comme votre médecin vous l'indique.
Si vous avez des questions sur la durée du traitement par ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Si vous inhalez une quantité trop importante de ce médicament, parlez-en à votre médecin dès que possible. Si vous avalez ce médicament, ne vous inquiétez pas mais prévenez votre médecin le plus rapidement possible.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament
Si vous oubliez de prendre ce médicament et que vous devez prendre la dose suivante dans 6 heures ou plus, prenez la dose dès que possible. Sinon, attendez la prochaine dose. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ce médicament est indiqué chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Ce médicament est indiqué chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Ce médicament est indiqué chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Hypersensibilité au principe actif et à tout aminoside, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

- Ototoxicité
Une ototoxicité, se manifestant à la fois sous forme d'une toxicité auditive (perte auditive) et vestibulaire, a été rapportée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut se manifester par des vertiges, une ataxie ou des étourdissements. Les acouphènes pouvant être un prodrome d'ototoxicité, l'apparition de ce symptôme doit faire l'objet d'une attention particulière.

Une perte auditive et des acouphènes ont été rapportés par des patients dans les études cliniques menées avec ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés.

Chez les patients avec signe de troubles auditifs, ou chez les patients présentant un risque de prédisposition, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant d'initier le traitement par ce médicament.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par ce médicament, le médecin devra envisager un examen de l'audition.

Voir également "Surveillance des concentrations sériques de tobramycine" ci-après.

- Néphrotoxicité
Une néphrotoxicité a été rapportée avec l'utilisation d'aminosides par voie parentérale. Aucune néphrotoxicité n'a été observée au cours des études cliniques menées avec ce médicament. Ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale. La fonction rénale initiale doit être évaluée. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être de nouveau mesurés après 6 cycles complets de traitement par ce médicament.

Voir également la rubrique "Posologie et mode d'administration" et "Surveillance des concentrations sériques de tobramycine" ci-après.

- Surveillance des concentrations sériques de tobramycine
Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'oto- ou de néphrotoxicité chez un patient traité par ce médicament, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 microgrammes/ml.

Des concentrations sériques supérieures à 12 microgrammes/ml sont associées à une toxicité de la tobramycine et le traitement doit être interrompu si les concentrations dépassent ce seuil.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement surveillée à l'aide de méthodes validées. Le prélèvement de sang par piqûre au doigt est déconseillé en raison du risque de contamination de l'échantillon.

- Bronchospasme
Un bronchospasme peut survenir avec l'inhalation de médicaments et des cas ont été rapportés avec ce médicament lors des études cliniques. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

La première dose de ce médicament doit être administrée sous surveillance, après utilisation d'un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) doit être mesuré avant et après l'inhalation de ce médicament.

En cas d'apparition de signes d'un bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices associés à la poursuite de l'utilisation de ce médicament sont supérieurs aux risques pour le patient. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par ce médicament doit être interrompu.

- Toux
Des cas de toux ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament dans les études cliniques. Sur la base des données d'essai clinique, la poudre pour inhalation ce médicament a été associée à un taux de toux plus élevé que la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur. La toux était indépendante du bronchospasme. Les enfants de moins de 13 ans sont plus susceptibles de présenter une toux lorsqu'ils sont traités par ce médicament que les sujets plus âgés.

En cas de persistance de la toux induite par le traitement par ce médicament, le médecin doit envisager la possibilité d'utiliser une solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur autorisée comme traitement alternatif. Si la toux reste inchangée, d'autres antibiotiques doivent être envisagés.

- Hémoptysie
L'hémoptysie est une complication de la mucoviscidose et elle est plus fréquente chez les adultes. Les patients présentant une hémoptysie (> 60 ml) ayant été exclus des études cliniques, aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de ce médicament chez ces patients. Ceci devra être pris en compte avant de prescrire ce médicament, étant donné que la poudre pour inhalation de ce médicament a été associée à un taux de toux plus élevé (voir ci-dessus). L'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée ou poursuivie que si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

- Autres précautions
Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou tout autre médicament modifiant l'excrétion rénale tel que les diurétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée en tenant compte du risque de toxicité cumulée. Cela inclut la surveillance des concentrations sériques de tobramycine. Chez les patients avec un risque de prédisposition en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de la fonction rénale et de l'audition avant d'initier le traitement par ce médicament.

Voir également "Surveillance des concentrations sériques de tobramycine" ci-dessus.

Ce médicament doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels qu'une myasthénie ou une maladie de Parkinson. Les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur la fonction neuromusculaire.

Le développement de P. aeruginosa résistantes aux antibiotiques et d'une surinfection avec d'autres pathogènes représentent des risques potentiels associés à l'antibiothérapie. Au cours des essais cliniques, à partir de souches de P. aeruginosa testées, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) des aminosides pour certains patients traités par ce médicament. Les augmentations de la CMI observées ont été en grande partie réversibles au cours des périodes sans traitement.

Il existe un risque théorique que les patients traités par ce médicament développent à long terme des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine par voie intraveineuse (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le développement d'une résistance au cours du traitement par la tobramycine inhalée peut limiter les options thérapeutiques lors d'exacerbations aiguës ; ceci doit être surveillé.

- Données concernant les différents groupes d'âge
Dans une étude de 6 mois (3 cycles de traitement) de ce médicament versus la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur, ayant inclus une majorité de patients adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à P. aeruginosa, déjà traités par la tobramycine, la diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations a été similaire dans les différents groupes d'âge des deux bras de l'étude ; toutefois l'augmentation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été plus importante chez les plus jeunes (6 - < 20 ans) que chez les adultes (20 ans et plus) dans les deux bras de l'étude (voir également en rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" le profil de réponse de ce médicament comparé à celui de la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur). Les patients adultes ont eu tendance à arrêter le traitement par ce médicament plus souvent pour des raisons de tolérance que ceux traités par la solution pour inhalation par nébuliseur (voir également la rubrique "Effets indésirables").

En cas de détérioration clinique évidente de la fonction pulmonaire, un traitement anti-pseudomonal supplémentaire ou alternatif devra être envisagé.

Les bénéfices observés sur la fonction pulmonaire et la suppression de P. aeruginosa doivent être évalués en fonction de la tolérance de ce médicament par le patient.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) inférieur à 25 % ou supérieur à 75 % de la valeur théorique, ou les patients infectés par Burkholderia cepacia.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

* Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine par inhalation chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tobramycine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le foetus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. L'exposition systémique après inhalation de ce médicament est très faible, toutefois ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire lorsque les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques pour le foetus. Les patientes qui utilisent ce médicament pendant la grossesse, ou qui débutent une grossesse en cours de traitement par ce médicament, doivent être informées des risques encourus par le foetus.

* Fertilité

Aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. La quantité de tobramycine excrétée dans le lait maternel humain après administration par inhalation n'est pas connue, toutefois il est estimé qu'elle est très faible compte tenu de la faible exposition systémique. En raison du potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez le nouveau-né et le nourrisson, il convient soit d'arrêter l'allaitement soit d'interrompre le traitement par ce médicament, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.