Classe pharmaco-thérapeutique : facteurs de coagulation sanguine

Code ATC : B02BD08


* Mécanisme d'action

Ce médicament contient du facteur de coagulation VII activé recombinant. Le mécanisme d'action comprend la liaison du facteur VIIa au facteur tissulaire exposé.
Ce complexe va activer le facteur IX en facteur IXa et le facteur X en facteur Xa, qui permet la transformation initiale de faibles quantités de prothrombine en thrombine. La thrombine provoque l'activation des plaquettes et des facteurs V et VIII au niveau du site de la lésion et conduit à la formation du caillot hémostatique en transformant le fibrinogène en fibrine. Les doses pharmacologiques de ce médicament activent le facteur X directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du facteur tissulaire. Il en résulte une transformation de la prothrombine en quantités importantes de thrombine indépendamment du facteur tissulaire.


* Effets pharmacodynamiques

L'activité pharmacodynamique du facteur VIIa est à l'origine d'une formation locale accrue de facteur Xa, thrombine et fibrine.
Chez les patients souffrant d'affections sous-jacentes les prédisposant à une CIVD, un risque théorique de développement d'une activation systémique du système de coagulation ne peut pas être totalement exclu.
Dans un registre observationnel (F7HAEM-3578) incluant des patients présentant un déficit congénital en FVII, la dose médiane utilisée en prophylaxie long terme des épisodes hémorragiques chez 22 enfants (de moins de 12 ans) présentant un déficit en FVII et un phénotype clinique sévère était de 30 microg/kg (allant de 17 microg/kg à 200 microg/kg ; la dose le plus souvent utilisée était de 30 microg/kg chez 10 patients) avec une fréquence médiane de 3 injections par semaine (allant de 1 à 7 ; la fréquence d'injection le plus souvent rapportée était de 3 fois par semaine chez 13 patients).
Dans le même registre, 3 patients sur les 91 ayant subi une intervention chirurgicale ont présenté des évènements thromboemboliques.

Un registre observationnel (F7HAEM-3521) a inclus 133 patients présentant une thrombasthénie de Glanzmann traités par ce médicament. Pour le traitement des 333 épisodes hémorragiques, la dose médiane par injection était de 90 µg/kg (allant de 28 à 450 µg/kg). Lors de 157 interventions chirurgicales, ce médicament a été utilisé à la dose médiane de 92 µg/kg (jusqu'à 270 µg/kg). Le traitement par ce médicament, seul ou en association à des antifibrinolytiques et/ou des plaquettes, a été défini comme efficace lorsque le saignement était arrêté pendant au moins 6 heures. Les taux d'efficacité étaient de 81 % et 82 % respectivement chez les patients présentant ou non une absence de réponse aux transfusions plaquettaires et de 77 % et 85 % respectivement chez les patients présentant un statut sérologique d'anticorps positif ou négatif. Le statut sérologique positif indique une réponse positive à au moins une administration.

* Sujets sains

- Distribution, élimination et linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VII, chez 35 sujets sains caucasiens et japonais dans une étude d'escalade de dose. Les sujets ont été stratifiés en fonction du sexe et du groupe ethnique et ont reçu des doses de rFVIIa de 40, 80 et 160 microg par kg de poids corporel (3 doses chacun) et/ou placebo. Les propriétés pharmacocinétiques étaient similaires quels que soient le sexe et le groupe ethnique.
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre allait de 130 à 165 ml/kg, les valeurs moyennes de la clairance allaient de 33,3 à 37,2 ml/h x kg.
La demi-vie moyenne terminale allait de 3,9 à 6,0 heures.
Les profils pharmacocinétiques obtenus étaient dose-dépendant.


* Hémophilie A et B avec inhibiteurs

- Distribution, élimination et linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VIIa, chez 12 enfants (2 à 12 ans) et 5 adultes au stade non-hémorragique.
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était de 196 ml/kg chez les enfants versus 159 ml/kg chez les adultes.
La clairance moyenne était approximativement 50 % supérieure chez les enfants par rapport à la clairance chez l'adulte (78 versus 53 ml/h x kg), alors que la demi-vie terminale moyenne était évaluée à 2,3 heures dans les deux groupes. La clairance semble liée à l'âge, en conséquence la clairance chez les jeunes patients peut être augmentée de plus de 50 %.
Le profil dose-dépendant a été démontré chez les enfants pour les doses testées de 90 et 180 microg par kg de poids corporel, en accord avec les résultats antérieurs obtenus pour de plus faibles doses (17,5 à 70 microg/kg de rFVIIa).


* Déficit en facteur VII

- Distribution et élimination
Au niveau cinétique, aucune différence significative entre les doses uniques de 15 et 30 microg par kg de poids corporel de rFVIIa n'a été retrouvée concernant les paramètres indépendants de la dose suivants : volume de distribution à l'équilibre (280 à 290 ml/kg), demi-vie (2,82 à 3,11 h), clairance corporelle totale (70,8 à 79,1 ml/h x kg) et temps de résidence moyen (3,75 à 3,80 h).
La récupération plasmatique moyenne in vivo a été approximativement de 20 %.


* Thrombasthénie de Glanzmann

La pharmacocinétique de ce médicament chez les patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann n'a pas été étudiée mais devrait être comparable à la pharmacocinétique observée chez les patients ayant une hémophilie A ou B.


* Hémorragie post-partum sévère

La pharmacocinétique de ce médicament chez les patientes présentant une hémorragie du post-partum sévère n'a pas été étudiée.

Tous les résultats des essais de sécurité préclinique étaient liés à l'effet pharmacologique du rFVIIa.

Dans un modèle cardiovasculaire avancé chez le singe cynomolgus, un effet synergique potentiel d'un traitement associant le rFXIII au rFVIIa a entraîné une amplification des propriétés pharmacologiques (thrombose et décès), en dépit d'une dose moins élevée que celle utilisée lorsque chacun des deux médicaments est administré séparément.