Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse), Code ATC : J05AG01.


* Mécanisme d'action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases alpha, bêta, gamma ou delta des eucaryotes.


* Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01 AE, CRF02-AG et CRF12-BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (Cf. rubrique "Interactions") et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique.
L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.


* Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l'étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d'un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l'emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l'échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapine à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe névirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.


* Résistances croisées

L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et l'éfavirenz est attendue an cas d'echec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.


* Résultats cliniques

Ce médicament a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.


* Etudes cliniques avec les comprimés à libération prolongée

L'efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d'une étude en cours, randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE - étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d'une étude en cours, ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé la névirapine comprimés à libération immédiate administré deux fois par jour par la névirapine comprimés à libération prolongée administré une fois par jour (TRANxITION - étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement
L'étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu de la névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit de la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit de la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d'ARN du VIH-1 à la sélection (< ou = 100000 copies/ml et > 100000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées ci-dessous.

Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l'étude 1100.1486.

n
Névirapine à libération immédiate : n = 508 (*)
Névirapine à libération prolongée : n = 505

. Sexe

Homme
Névirapine à libération immédiate : 85 %
Névirapine à libération prolongée : 85 %

Femme
Névirapine à libération immédiate : 15 %
Névirapine à libération prolongée : 15 %

. Race

Blanche
Névirapine à libération immédiate : 74 %
Névirapine à libération prolongée : 77 %

Noire
Névirapine à libération immédiate : 22 %
Névirapine à libération prolongée : 19 %

Asiatique
Névirapine à libération immédiate : 3 %
Névirapine à libération prolongée : 3 %

Autre (**)
Névirapine à libération immédiate : 1 %
Névirapine à libération prolongée : 2 %

. Région

Amérique du Nord
Névirapine à libération immédiate : 30 %
Névirapine à libération prolongée : 28 %

Europe
Névirapine à libération immédiate : 50 %
Névirapine à libération prolongée : 51 %

Amérique latine
Névirapine à libération immédiate : 10 %
Névirapine à libération prolongée : 12 %

Afrique
Névirapine à libération immédiate : 11 %
Névirapine à libération prolongée : 10 %

. Concentration plasmatique initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml)

Moyenne (SD)
Névirapine à libération immédiate : 4,7 (0,6)
Névirapine à libération prolongée : 4,7 (0,7)

< ou = 100000
Névirapine à libération immédiate : 66 %
Névirapine à libération prolongée : 67 %

> 100000
Névirapine à libération immédiate : 34 %
Névirapine à libération prolongée : 33 %

. Taux initial des CD4 (cellules/mm3)

Moyenne (SD)
Névirapine à libération immédiate : 228 (86)
Névirapine à libération prolongée : 230 (81)

. Sous-type de VIH-1

B
Névirapine à libération immédiate : 71 %
Névirapine à libération prolongée : 75 %

Non-B
Névirapine à libération immédiate : 29 %
Névirapine à libération prolongée : 24 %

(*) Dont 2 patients ayant été randomisés mais n'ayant jamais reçu les médicaments à l'étude.
(**) Dont Indiens d'Amérique/natifs d'Alaska et Hawaïens/autochtones des îles pacifiques.

Les données suivantes décrivent les résultats à la semaine 48 de l'étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l'ensemble des patients randomisés après la période d'initiation du traitement de 14 jours avec la névirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.

Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 (*)

n
Névirapine à libération immédiate : n = 506
Névirapine à libération prolongée : n = 505

. Répondeur virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)
Névirapine à libération immédiate : 75,9 %
Névirapine à libération prolongée : 81,0 %

. Echec virologique
Névirapine à libération immédiate : 5,9 %
Névirapine à libération prolongée : 3,2 %

Absence de suppression jusqu'à la semaine 48
Névirapine à libération immédiate : 2,6 %
Névirapine à libération prolongée : 1,0 %

Rebond
Névirapine à libération immédiate : 3,4 %
Névirapine à libération prolongée : 2,2 %

. Arrêt du traitement avant la semaine 48
Névirapine à libération immédiate : 18,2 %
Névirapine à libération prolongée : 15,8 %

Décès
Névirapine à libération immédiate : 0,6 %
Névirapine à libération prolongée : 0,2 %

Evénements indésirables
Névirapine à libération immédiate : 8,3 %
Névirapine à libération prolongée : 6,3 %

Autre (**)
Névirapine à libération immédiate : 9,3 %
Névirapine à libération prolongée : 9,4 %

(*) Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation.
Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation ont été exclus.
(**) Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d'efficacité, grossesse et autre.

A la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de 197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par névirapine à libération immédiate et névirapine à libération prolongée.

Les données suivantes décrivent les résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale.

Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale (*)

Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml) < ou = 100000
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération immédiate : 240/303 (79,2 %)
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération prolongée : 267/311 (85,0 %)
Différence en % (IC à 95 %) : 6,6 (0,7 ; 12,6)

Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml) > 100000
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération immédiate : 144/203 (70,9 %)
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération prolongée : 142/194 (73,2 %)
Différence en % (IC à 95 %) : 2,3 (-6,6 ; 11,1)

Total
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération immédiate : 384/506 (75,9 %)
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération prolongée : 409/505 (81,0 %)
Différence en % (IC à 95 %) : 4,9 (-0,1 ; 10,0) (**)

(*) Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation.
Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d'initiation ont été exclus.
(**) Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l'étude 1100.1486 (y compris la période d'initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation et deux patients randomisés n'ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales
Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés ci-dessous.

Résumé des valeurs des lipides à l'initiation (sélection) et à la semaine 48 de l'étude 1100.1486

LDL (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 98,8
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 110,0
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : +9
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 98,3
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 109,5
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : +7

HDL (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 38,8
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 52,2
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : +32
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 39,0
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 50,0
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : +27

Cholestérol total (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 163,8
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 186,5
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : +13
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 163,2
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 183,8
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : +11

Cholestérol total/HDL
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 4,4
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 3,8
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : -14
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 4,4
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 3,9
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : -12

Triglycérides (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 131,2
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 124,5
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : -9
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 132,8
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 127,5
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : -7

(*) Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée
L'étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l'activité antivirale chez des patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant de la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d'ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit de la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit de la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d'abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à la névirapine à libération immédiate avant de commencer l'étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.


* Population pédiatrique

Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

* Absorption

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d'une étude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d'un comprimé de névirapine 400 mg à libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures après l'administration des comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a également été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique par la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine mesurées après 19 jours d'administration à jeun de comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2770 ng/ml.

Lorsque la névirapine à libération prolongée a été administré simultanément à un repas riche en graisses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont été administrés en dehors ou pendant les repas n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Les comprimés de névirapine à libération prolongée peuvent par conséquent être administrés avec ou sans nourriture.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n'a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique.


* Distribution

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée au pH physiologique. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 +/- 0,09 litres/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.

Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est comprise entre 1 à 10 microgrammes/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (+/- 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.


* Biotransformation et élimination

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de névirapine marquée au carbone 14. Après récupération de 91,4 +/- 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 +/- 11,1 % contre 10,1 +/- 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 < ou = CLcr < ou = 80 ml/min) ou modérée (30 < ou = CLcr < ou = 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle chez l'adulte de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine > ou = 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n'est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d'administrer après chaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. La névirapine en comprimé à libération prolongée n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

- Insuffisance hépatique
Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade :
. léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),
. modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),
. ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant de la névirapine 200 mg comprimés à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années.
Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de la névirapine comprimés à libération immédiate, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. Puisque la névirapine en doses multiples induit son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La névirapine comprimés à libération prolongée n'a pas été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

- Sexe
Dans l'étude multinationale 2NN menée avec la névirapine à libération immédiate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours de l'étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupes traités par névirapine à libération prolongée et à libération immédiate.

- Personnes âgées
La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas varier avec l'âge (de 18 à 68 ans). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l'étude 1100.1486 ont montré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traités par névirapine à libération immédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.

- Population pédiatrique
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans et une analyse consolidée de 5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 microgrammes/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

L'analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l'évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG.
Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l'intervalle de celles observées chez l'adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de névirapine à libération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par névirapine comprimés à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre névirapine à libération prolongée et névirapine à libération immédiate ont été d'environ 90 % pour la Cmin,ss et l'ASCss avec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles pré-dose à l'état d'équilibre de la névirapine à libération prolongée ont été respectivement de 3880 ng/ml, 3310 ng/ml et 5350 ng/ml dans les tranches d'âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de 12 ans à < 18 ans.
D'une manière générale, l'exposition chez les enfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par névirapine à libération prolongée dans l'étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles (études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de névirapine à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d'une formulation à libération prolongée, c'est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu'un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité,n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.