Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse), Code ATC : J05AG01.


* Mécanisme d'action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases alpha, bêta, gamma ou delta des eucaryotes.


* Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01 AE, CRF02-AG et CRF12-BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (Cf. rubrique "Interactions") et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique.
L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.


* Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l'étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d'un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l'emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l'échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapine à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe névirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.


* Résistances croisées

L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et l'éfavirenz est attendue an cas d'echec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.


* Résultats cliniques

Ce médicament a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.


* Etudes cliniques avec les comprimés à libération prolongée

L'efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d'une étude en cours, randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE - étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d'une étude en cours, ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé la névirapine comprimés à libération immédiate administré deux fois par jour par la névirapine comprimés à libération prolongée administré une fois par jour (TRANxITION - étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement
L'étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu de la névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit de la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit de la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d'ARN du VIH-1 à la sélection (< ou = 100000 copies/ml et > 100000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées ci-dessous.

Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l'étude 1100.1486.

n
Névirapine à libération immédiate : n = 508 (*)
Névirapine à libération prolongée : n = 505

. Sexe

Homme
Névirapine à libération immédiate : 85 %
Névirapine à libération prolongée : 85 %

Femme
Névirapine à libération immédiate : 15 %
Névirapine à libération prolongée : 15 %

. Race

Blanche
Névirapine à libération immédiate : 74 %
Névirapine à libération prolongée : 77 %

Noire
Névirapine à libération immédiate : 22 %
Névirapine à libération prolongée : 19 %

Asiatique
Névirapine à libération immédiate : 3 %
Névirapine à libération prolongée : 3 %

Autre (**)
Névirapine à libération immédiate : 1 %
Névirapine à libération prolongée : 2 %

. Région

Amérique du Nord
Névirapine à libération immédiate : 30 %
Névirapine à libération prolongée : 28 %

Europe
Névirapine à libération immédiate : 50 %
Névirapine à libération prolongée : 51 %

Amérique latine
Névirapine à libération immédiate : 10 %
Névirapine à libération prolongée : 12 %

Afrique
Névirapine à libération immédiate : 11 %
Névirapine à libération prolongée : 10 %

. Concentration plasmatique initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml)

Moyenne (SD)
Névirapine à libération immédiate : 4,7 (0,6)
Névirapine à libération prolongée : 4,7 (0,7)

< ou = 100000
Névirapine à libération immédiate : 66 %
Névirapine à libération prolongée : 67 %

> 100000
Névirapine à libération immédiate : 34 %
Névirapine à libération prolongée : 33 %

. Taux initial des CD4 (cellules/mm3)

Moyenne (SD)
Névirapine à libération immédiate : 228 (86)
Névirapine à libération prolongée : 230 (81)

. Sous-type de VIH-1

B
Névirapine à libération immédiate : 71 %
Névirapine à libération prolongée : 75 %

Non-B
Névirapine à libération immédiate : 29 %
Névirapine à libération prolongée : 24 %

(*) Dont 2 patients ayant été randomisés mais n'ayant jamais reçu les médicaments à l'étude.
(**) Dont Indiens d'Amérique/natifs d'Alaska et Hawaïens/autochtones des îles pacifiques.

Les données suivantes décrivent les résultats à la semaine 48 de l'étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l'ensemble des patients randomisés après la période d'initiation du traitement de 14 jours avec la névirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.

Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 (*)

n
Névirapine à libération immédiate : n = 506
Névirapine à libération prolongée : n = 505

. Répondeur virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)
Névirapine à libération immédiate : 75,9 %
Névirapine à libération prolongée : 81,0 %

. Echec virologique
Névirapine à libération immédiate : 5,9 %
Névirapine à libération prolongée : 3,2 %

Absence de suppression jusqu'à la semaine 48
Névirapine à libération immédiate : 2,6 %
Névirapine à libération prolongée : 1,0 %

Rebond
Névirapine à libération immédiate : 3,4 %
Névirapine à libération prolongée : 2,2 %

. Arrêt du traitement avant la semaine 48
Névirapine à libération immédiate : 18,2 %
Névirapine à libération prolongée : 15,8 %

Décès
Névirapine à libération immédiate : 0,6 %
Névirapine à libération prolongée : 0,2 %

Evénements indésirables
Névirapine à libération immédiate : 8,3 %
Névirapine à libération prolongée : 6,3 %

Autre (**)
Névirapine à libération immédiate : 9,3 %
Névirapine à libération prolongée : 9,4 %

(*) Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation.
Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation ont été exclus.
(**) Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d'efficacité, grossesse et autre.

A la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de 197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par névirapine à libération immédiate et névirapine à libération prolongée.

Les données suivantes décrivent les résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale.

Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale (*)

Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml) < ou = 100000
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération immédiate : 240/303 (79,2 %)
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération prolongée : 267/311 (85,0 %)
Différence en % (IC à 95 %) : 6,6 (0,7 ; 12,6)

Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml) > 100000
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération immédiate : 144/203 (70,9 %)
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération prolongée : 142/194 (73,2 %)
Différence en % (IC à 95 %) : 2,3 (-6,6 ; 11,1)

Total
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération immédiate : 384/506 (75,9 %)
Nombre de répondeurs/nombre total (%) névirapine à libération prolongée : 409/505 (81,0 %)
Différence en % (IC à 95 %) : 4,9 (-0,1 ; 10,0) (**)

(*) Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation.
Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d'initiation ont été exclus.
(**) Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l'étude 1100.1486 (y compris la période d'initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation et deux patients randomisés n'ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales
Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés ci-dessous.

Résumé des valeurs des lipides à l'initiation (sélection) et à la semaine 48 de l'étude 1100.1486

LDL (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 98,8
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 110,0
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : +9
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 98,3
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 109,5
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : +7

HDL (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 38,8
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 52,2
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : +32
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 39,0
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 50,0
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : +27

Cholestérol total (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 163,8
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 186,5
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : +13
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 163,2
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 183,8
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : +11

Cholestérol total/HDL
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 4,4
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 3,8
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : -14
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 4,4
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 3,9
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : -12

Triglycérides (mg/dl)
Névirapine à libération immédiate : valeur initiale (moyenne) n = 503 : 131,2
Névirapine à libération immédiate : semaine 48 (moyenne) n = 407 : 124,5
Névirapine à libération immédiate : pourcentage de changement (*) n = 406 : -9
Névirapine à libération prolongée : valeur initiale (moyenne) n = 505 : 132,8
Névirapine à libération prolongée : semaine 48 (moyenne) n = 419 : 127,5
Névirapine à libération prolongée : pourcentage de changement (*) n = 419 : -7

(*) Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée
L'étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l'activité antivirale chez des patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant de la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d'ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit de la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit de la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d'abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à la névirapine à libération immédiate avant de commencer l'étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.


* Population pédiatrique

Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

* Absorption

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d'une étude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d'un comprimé de névirapine 400 mg à libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures après l'administration des comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a également été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique par la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine mesurées après 19 jours d'administration à jeun de comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2770 ng/ml.

Lorsque la névirapine à libération prolongée a été administré simultanément à un repas riche en graisses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont été administrés en dehors ou pendant les repas n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Les comprimés de névirapine à libération prolongée peuvent par conséquent être administrés avec ou sans nourriture.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n'a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique.


* Distribution

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée au pH physiologique. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 +/- 0,09 litres/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.

Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est comprise entre 1 à 10 microgrammes/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (+/- 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.


* Biotransformation et élimination

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de névirapine marquée au carbone 14. Après récupération de 91,4 +/- 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 +/- 11,1 % contre 10,1 +/- 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 < ou = CLcr < ou = 80 ml/min) ou modérée (30 < ou = CLcr < ou = 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle chez l'adulte de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine > ou = 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n'est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d'administrer après chaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. La névirapine en comprimé à libération prolongée n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

- Insuffisance hépatique
Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade :
. léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),
. modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),
. ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant de la névirapine 200 mg comprimés à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années.
Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de la névirapine comprimés à libération immédiate, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. Puisque la névirapine en doses multiples induit son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La névirapine comprimés à libération prolongée n'a pas été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

- Sexe
Dans l'étude multinationale 2NN menée avec la névirapine à libération immédiate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours de l'étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupes traités par névirapine à libération prolongée et à libération immédiate.

- Personnes âgées
La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas varier avec l'âge (de 18 à 68 ans). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l'étude 1100.1486 ont montré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traités par névirapine à libération immédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.

- Population pédiatrique
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans et une analyse consolidée de 5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 microgrammes/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

L'analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l'évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG.
Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l'intervalle de celles observées chez l'adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de névirapine à libération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par névirapine comprimés à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre névirapine à libération prolongée et névirapine à libération immédiate ont été d'environ 90 % pour la Cmin,ss et l'ASCss avec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles pré-dose à l'état d'équilibre de la névirapine à libération prolongée ont été respectivement de 3880 ng/ml, 3310 ng/ml et 5350 ng/ml dans les tranches d'âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de 12 ans à < 18 ans.
D'une manière générale, l'exposition chez les enfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par névirapine à libération prolongée dans l'étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles (études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de névirapine à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d'une formulation à libération prolongée, c'est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu'un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité,n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.


* Rétrocession

- Arrêté du 15 février 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 22/02/2012).

Ce médicament est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adolescents et des enfants âgés de trois ans et plus et en mesure d'avaler des comprimés, infectés par le VIH-1 (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la période d'initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par la névirapine.
Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable doivent être utilisées (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

L'expérience acquise avec ce médicament concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par ce médicament doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Si l'oubli d'une dose est constaté dans les 12 heures suivant l'heure de prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si cet oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure de prise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l'heure habituelle.

Les comprimés à libération prolongée doivent être administrés avec une boisson et ne doivent pas être coupés ou mâchés.
Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.


* Faites attention avec ce médicament (notice)

Au cours des 18 premières semaines de votre traitement par ce médicament, il est très important que vous et votre médecin fassiez attention à tout signe d'atteinte hépatique ou cutanée. Celles-ci peuvent devenir graves et même mettre votre vie en danger. Vous êtes plus à risque d'une telle réaction au cours des 6 premières semaines de traitement.

Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou une réaction d'hypersensibilité (réaction allergique) qui peut prendre la forme d'une éruption cutanée accompagnée d'autres effets
indé irables comme :
. de la fièvre
. la formation de cloques sur la peau
. des plaies dans la bouche
. une inflammation des yeux
. un gonflement du visage
. un oedème
. un essoufflement
. des douleurs musculaires ou articulaires
. un malaise général
. ou des douleurs abdominales
VOUS DEVEZ ARRETER DE PRENDRE DE LA NEVIRAPINE ET CONTACTER VOTRE MEDECIN IMMEDIATEMENT car ces effets peuvent mettre votre vie en danger ou entraîner le décès. Si vous remarquez sur votre peau un symptôme correspondant à une éruption cutanée même sans autre effet associé, prévenez votre médecin immédiatement, afin qu'il vous indique si vous devez arrêter votre traitement par ce médicament.

Si vous ressentez des symptômes évoquant une atteinte du foie comme :
. une perte d'appétit
. des nausées
. des vomissements
. une coloration jaune de la peau (jaunisse)
. des douleurs abdominales
vous devez arrêter de prendre ce médicament et contacter immédiatement votre médecin.

Si vous présentez des réactions hépatiques sévères, cutanées ou d'hypersensibilité au cours de votre traitement par ce médicament, VOUS NE DEVEZ PLUS REPRENDRE DE NEVIRAPINE sans l'avis préalable de votre médecin.
Vous devez respecter la dose de ce médicament prescrite par votre médecin. Ceci est particulièrement important pendant les 14 premiers jours du traitement (pour plus d'informations, voir le paragraphe "Comment prendre ce médicament").


* Comment prendre ce médicament (notice)

Vous ne devez pas prendre ce médicament seul. Vous devez le prendre avec au moins deux autres médicaments antirétroviraux. Votre médecin vous recommandera les médicaments qui vous conviennent le mieux.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Chez l'adulte

La névirapine à 100 mg comprimés à libération prolongée ne doivent pas être utilisés chez l'adulte. A la place, utilisez la névirapine 400 mg comprimés à libération prolongée après la période d'initiation.

Chez l'enfant

La névirapine comprimés à libération prolongée ne doit être utilisé que chez les enfants âgés de trois ans et plus. Pour les enfants plus jeunes, à partir de la naissance, une suspension buvable est disponible.

Le médecin de votre enfant calculera la dose qui convient à votre enfant. Le calcul sera effectué sur la base de son âge et de son poids corporel, ou de sa surface corporelle. Assurez-vous que le médecin de votre enfant vous indique clairement quelle dose doit lui être administrée.

La dose pour les enfants au cours des 14 premiers jours de traitement (période d'initiation) est de 4 mg/kg de poids corporel ou de 150 mg/m2 de surface corporelle une fois par jour avec la névirapine suspension buvable. Ensuite, votre enfant passera à la névirapine comprimés à libération prolongée une fois par jour et le médecin de votre enfant décidera de la dose adaptée et du dosage du comprimé à libération prolongée approprié sur la base du poids ou de la surface corporelle de votre enfant.

Il est très important que votre enfant prenne la névirapine suspension buvable uniquement une fois par jour pendant les 14 premiers jours de traitement (période d'initiation). Si votre enfant développe une éruption cutanée de quelque nature que ce soit pendant cette période, ne commencez pas le traitement par la névirapine comprimés à libération prolongée mais consultez le médecin de votre enfant.

Le médecin de votre enfant vérifiera en permanence l'âge, le poids ou la surface corporelle de votre enfant afin de s'assurer que la dose correcte lui est administrée. Si vous avez un doute, n'hésitez pas à demander conseil au médecin de votre enfant.

Il a été montré que la période d'initiation de 14 jours permettait de réduire le risque d'éruption cutanée.

Les patients déjà traités par comprimés à libération immédiate ou suspension buvable peuvent passer à la formulation à libération prolongée sans période d'initiation.

Comme la névirapine doit toujours être prise en association à d'autres médicaments antirétroviraux, vous devez suivre attentivement les instructions pour ces autres médicaments. Ces instructions sont mentionnées sur les notices fournies avec ces médicaments.

La névirapine est également disponible en comprimés à libération prolongée de 400 mg pour une administration une fois par jour après la période d'initiation chez les enfants en fonction de leur âge et de leur poids (surface corporelle). Le médecin de votre enfant vous informera de la dose exacte qui doit lui être administrée.

Vous devrez prendre ce médicament tant que votre médecin vous prescrira ce traitement.

Votre médecin surveillera l'état de votre foie par des analyses de sang et vous examinera afin de vérifier l'absence d'effets indésirables tels qu'une éruption cutanée (voir le paragraphe "Faites attention avec ce médicament"). En fonction des résultats, votre médecin pourra décider de suspendre ou d'interrompre votre traitement par la névirapine. Votre médecin pourra ensuite décider de reprendre le traitement par névirapine à une dose plus faible.

Si vous présentez une atteinte de la fonction rénale ou hépatique, quelle que soit la sévérité, utilisez uniquement la névirapine 200 mg comprimés ou la névirapine 50 mg/5 ml suspension buvable.

Les comprimés à libération prolongée de névirapine doivent être pris uniquement par voie orale (par la bouche). Ne pas mâcher les comprimés à libération prolongée. Vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans nourriture.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus de ce médicament que la dose prescrite par votre médecin et indiquée dans cette notice.
Les données concernant les surdosages avec ce médicament sont actuellement limitées. Consultez votre médecin si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament
Veillez à n'oublier aucune prise. Si vous vous apercevez de votre oubli dans les 12 heures suivant l'heure prévue de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible. Si vous vous apercevez de votre oubli plus de 12 heures après l'heure prévue de la prise, prenez uniquement la dose suivante à l'heure habituelle.

- Si vous arrêtez de prendre ce médicament
Une prise régulière peut :
. fortement augmenter l'efficacité de l'association des antiviraux que vous recevez
. réduire le risque que votre infection par le VIH devienne resistante à vos médicaments antirétroviraux.

Il est important que vous continuiez à prendre ce médicament conformément aux instructions indiquées ci-dessus, à moins que votre médecin ne vous recommande d'arrêter.

Si votre traitement par ce médicament a été interrompu pendant plus de sept jours, votre médecin vous demandera de le reprendre en recommençant par une période d'initiation de 14 jours avec de la névirapine suspension buvable (décrite plus haut) avant de revenir à une prise par jour avec la névirapine comprimés à libération prolongée.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l'utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n'est pas recommandée. Par ailleurs, l'association de névirapine avec les médicaments suivants n'est pas recommandée : efavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu'il n'est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (Cf. rubrique "Interactions").

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

La sécurité et l'efficacité de la névirapine comprimés à libération prolongée n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Une suspension buvable à libération immédiate est disponible pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d'âge (veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif).

La sécurité et l'efficacité de la névirapine comprimés à libération prolongée n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Une suspension buvable à libération immédiate est disponible pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d'âge (veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif).

La sécurité et l'efficacité de la névirapine comprimés à libération prolongée n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Une suspension buvable à libération immédiate est disponible pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d'âge (veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif).

La névirapine comprimés à libération prolongée n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

La névirapine comprimés à libération prolongée n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

La névirapine comprimés à libération prolongée n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

Aucune donnée n'est disponible sur l'interchangeabilité des comprimés à libération prolongée de névirapine dosés à 100 mg et les comprimés à libération prolongée dosés à 400 mg, par conséquent, les comprimés à libération prolongée dosés à 100 mg ne doivent pas être administrés chez l'adulte.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine.

En cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.

Ré-administration aux patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (Cf. rubrique "Interactions").

La névirapine doit être administrée en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

La névirapine ne doit pas être utilisée comme seul traitement antirétroviral étant donné qu'un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell) et d'hépatite/insuffisance hépatique graves.
Le risque de réactions hépatiques ou de réactions cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de l'initiation du traitement par névirapine sont associés à un risque plus élevé d'événements indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable - c'est-à-dire une concentration > ou = 50 copies/ml - à l'instauration du traitement par névirapine. Etant donné que des cas d'hépatotoxicité graves et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.
Dans certains cas, l'atteinte hépatique a progressé malgré l'arrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d'hypersensibilité doivent arrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par névirapine ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité (Cf. rubrique "Contre-indications").

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période d'initiation de 14 jours (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il s'agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d'une éruption cutanée isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).

L'administration de névirapine à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

L'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par névirapine à libération immédiate), ne semble pas réduire l'incidence des éruptions cutanées liées au traitement par névirapine, et pourrait être associée à une augmentation de l'incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d'atteintes cutanées graves, ont été identifiés : non-respect de la période d'initiation de 14 jours, et délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu'elles reçoivent ou non un traitement comprenant la névirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu'une des principales manifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d'une éruption cutanée et d'éviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.

Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas commencer le traitement par névirapine comprimés à libération prolongée tant qu'une éruption cutanée survenue au cours de la période d'initiation de 14 jours de traitement par névirapine à libération immédiate n'est pas résolue. La posologie de névirapine à libération immédiate une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà d'une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d'un possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administré dans ce cas.

En cas de survenue d'un rash possiblement associé à la prise de névirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux d'ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivement le traitement par névirapine.

En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité, (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Atteintes hépatiques
Des manifestations d'hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d'ALAT ou d'ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l'hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitement par la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des événements indésirables hépatiques. Dans une analyse rétrospective d'études cliniques poolées portant sur la névirapine comprimés à libération immédiate les femmes avaient trois fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de l'initiation du traitement par névirapine avaient également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine.
Principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c'est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l'une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, et qu'elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d'arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d'une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

- Surveillance hépatique
Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d'enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas l'arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une hépatite et/ou d'une réaction d'hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà la névirapine à libération immédiate deux fois par jour et qui le remplacent par la névirapine à libération prolongée une fois par jour, il n'est pas nécessaire de modifier la surveillance prévue.

En cas d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administrée en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (Cf. rubrique "Contre-indications").

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes d'hépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d'ALAT ou d'ASAT et si le patient n'a pas présenté de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite, de rash, de symptômes généraux ou d'autres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la dose initiale de névirapine à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours suivi de névirapine comprimés à libération prolongée une fois par jour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, la névirapine doit être définitivement arrêtée.

En cas de survenue de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques (à l'exception des gamma-GT)), la névirapine doit être définitivement arrêtée. La névirapine ne doit pas être ré-administrée chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine.

- Maladie hépatique
La sécurité et l'efficacité de la névirapine chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n'ont pas été établies. La névirapine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique "Contre-indications"). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l'administration de la névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

- Autres mises en garde

- Prophylaxie post-exposition
Des cas d'hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée).
Aucune étude spécifique évaluant l'utilisation de la névirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n'a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d'autres traitements anti-rétroviraux n'étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par névirapine la prise de toute méthode hormonale autre que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménopausique à base d'hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.

- Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Au cours d'études cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l'absence d'études spécifiques, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. De plus, il n'a pas été démontré que la névirapine entraîne des troubles de la glycémie.

- Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

- Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l'utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n'est pas recommandée. Par ailleurs, l'association de névirapine avec les médicaments suivants n'est pas recommandée : efavirenz, kétoconazole, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), fosamprénavir (lorsqu'il n'est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (Cf. rubrique "Interactions").

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

Aucune donnée n'est disponible sur l'interchangeabilité des comprimés à libération prolongée de névirapine dosés à 100 mg et les comprimés à libération prolongée dosés à 400 mg, par conséquent, les comprimés à libération prolongée dosés à 100 mg ne doivent pas être administrés chez l'adulte.

- Lactose
La névirapine comprimés à libération prolongée contient 400 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n'a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique.

* Grossesse

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n'indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Aucune étude contrôlée n'est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de névirapine chez la femme enceinte (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable (> ou = 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 < 50 copies/ ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/ mm3, qui débutent un traitement par névirapine s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

* Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").


* Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.

* Allaitement

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Il n'existe aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu'une fatigue, au cours du traitement par névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.