Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES, AUTRES ANTIEPILEPTIQUES, code ATC : N03AX21.


* Mécanisme d'action

Les canaux potassiques font partie des canaux ioniques voltage-dépendant que l'on trouve dans les cellules neuronales et sont des éléments déterminants de l'activité neuronale. Des études in vitro indiquent que la retigabine agit essentiellement par l'ouverture des canaux potassiques neuronaux (KCNQ2 [Kv7.2] et KCNQ3 [Kv7.3]). Ceci stabilise le potentiel de repos de la membrane et contrôle l'excitabilité électrique infraliminaire dans les neurones, prévenant ainsi le déclenchement d'éventuels potentiels d'action épileptiformes. Des mutations dans les canaux KCNQ sont à la base de plusieurs troubles héréditaires chez l'homme y compris l'épilepsie (KCNQ2 et 3). Le mécanisme d'action de la retigabine sur les canaux potassiques a été bien documentée, mais d'autres mécanismes par lesquels la retigabine pourrait avoir un effet antiépileptique ne sont pas encore complètement élucidés.

Dans un ensemble de modèles de crise épileptique, la retigabine a augmenté le seuil des crises induites par un électrochoc maximal, le pentylènetétrazol, la picratoxine et le N-methyl-D-aspartate. La retigabine a également présenté des effets inhibiteurs dans plusieurs modèles d'embrasement (kindling), que ça soit pendant les crises et, dans certains cas, au cours de la phase de développement.
De plus, la retigabine a été efficace dans la prévention des états de mal épileptique chez des rongeurs ayant des lésions épileptogènes induites par le cobalt, et dans l'inhibition des crises toniques de l'extenseur chez les souris génétiquement susceptibles. La pertinence de ces modèles pour l'épilepsie humaine n'est cependant pas connue.


* Effets pharmacodynamiques

Chez le rat, la retigabine a augmenté le temps de sommeil induit par le thiopental sodique de 4 min à 53 min, environ et le temps de sommeil induit par le propofol 8 min à 12 min environ. Il n'y avait aucun effet sur le temps de sommeil induit par l'halothane ou le méthohexital sodique. La retigabine peut augmenter la durée de l'anesthésie induite par certains anesthésiques (par exemple le thiopental sodique).


* Efficacité clinique du traitement par retigabine en association dans les crises partielles

Trois essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo avec un total de 1239 patients adultes ont été réalisés pour évaluer l'efficacité de la retigabine en association dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire. Tous les patients inclus devaient présenter des crises non contrôlées de manière satisfaisant par l'administration concomitante de 1 à 3 médicaments antiépileptiques, et plus de 75 % des patients recevaient 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Dans toutes les études, les patients souffraient d'épilepsie depuis 22 ans en moyenne et la fréquence médiane des crises à l'état de base était de 8 à 12 crises sur 28 jours. Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou la retigabine à 600, 900 ou 1200 mg/jour (voir ci-dessous). Durant une période de base de 8 semaines, les patients devaient présenter un nombre de crises partielles > ou = 4 sur 28 jours. La période maximale sans crise ne devait pas être > ou = 21 jours. La durée de la phase d'entretien a été de 8 à 12 semaines.

Les critères principaux d'efficacité étaient :
- le pourcentage de changement de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours au cours de la période de double aveugle (phases d'augmentation posologique et d'entretien) par rapport à la période de référence dans les trois essais,
- taux de répondeurs (défini comme le pourcentage de patients ayant une diminution > ou = 50 % de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours) au cours de la phase d'entretien (études 301 et 302 seulement) par rapport à la période de référence.

La retigabine en association a été efficace dans le traitement des crises partielles de l'adulte dans les trois essais cliniques (ci-dessous). La retigabine a été statistiquement significativement supérieure au placebo à 600 mg/jour (un essai), 900 mg/jour (deux essais) et 1200 mg/jour (deux essais).

Les études n'ont pas été conçues pour évaluer des associations spécifiques de médicaments antiépileptiques. Par conséquent, l'efficacité et la tolérance de la retigabine n'ont pas été démontrées lorsque le produit est administré de façon concomitante avec des médicaments antiépileptiques qui ont été moins souvent utilisés comme traitement de fond dans les études cliniques, y compris le lévétiracétam.

Résumé du pourcentage de changement de la fréquence des crises partielles et du taux de répondeurs après 28 jours

Essai (n = population en phase double aveugle ; n = population en phase d'entretien)

Essai 205 (n = 396 ; n = 303) % de changement de la fréquence totale des crises partielles (médiane)
Placebo : -13 %
Retigabine 600 mg/jour : -23 %
Retigabine 900 mg/jour : -29 % (*)
Retigabine 1200 mg/jour : -35 % (*)

Essai 205 (n = 396 ; n = 303) taux de répondeurs (critère secondaire)
Placebo : 26 %
Retigabine 600 mg/jour : 28 %
Retigabine 900 mg/jour : 41 % (*)
Retigabine 1200 mg/jour : 41 % (*)

Essai 301 (n = 305 ; n = 256) % de changement de la fréquence totale des crises partielles (médiane)
Placebo : -18 %
Retigabine 600 mg/jour : (--)
Retigabine 900 mg/jour : (--)
Retigabine 1200 mg/jour : -44 % (*)

Essai 301 (n = 305 ; n = 256) taux de répondeurs
Placebo : 23 %
Retigabine 600 mg/jour : (--)
Retigabine 900 mg/jour : (--)
Retigabine 1200 mg/jour : 56 % (*)

Essai 302 (n = 538 ; n = 471) % de changement de la fréquence totale des crises partielles (médiane)
Placebo : -16 %
Retigabine 600 mg/jour : -28 % (*)
Retigabine 900 mg/jour : -40 % (*)
Retigabine 1200 mg/jour : (--)

Essai 302 (n = 538 ; n = 471) taux de répondeurs
Placebo : 19 %
Retigabine 600 mg/jour : 39 % (*)
Retigabine 900 mg/jour : 47 % (*)
Retigabine 1200 mg/jour : (--)

(*) Statistiquement significatif, p = 0,05
(--) Dose non étudiée

Dans des extensions en ouvert des 3 essais contrôlés par placebo, la persistance de l'efficacité du traitement a été maintenue pendant une période d'évaluation d'au moins 12 mois (365 patients).


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la retigabine dans la population pédiatrique âgée de 0 à moins de 2 ans avec le syndrome de Lennox-Gastaut (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

L'Agence Européenne du Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la retigabine dans la population pédiatrique âgée de 2 à moins de 18 ans présentant le syndrome de Lennox- Gastaut, et dans la population pédiatrique âgée de 0 à moins de 18 ans présentant des crises partielles (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

* Absorption

Après administration des doses orales uniques et répétées, la retigabine est rapidement absorbée avec des valeurs médianes de tmax généralement situées entre 0,5 et 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la retigabine est d'environ 60 % par rapport à l'administration intraveineuse.

L'administration de la retigabine avec un repas riche en graisses ne modifie pas la valeur globale de l'absorption de la retigabine mais la nourriture réduit la variabilité inter-individuelle de la Cmax (23 %) par rapport à l'administration à jeun (41 %) et conduit à une augmentation de la Cmax (38 %). L'effet de la nourriture sur la Cmax dans des conditions cliniques usuelles ne devrait pas être cliniquement pertinent. Par conséquent la retigabine peut être prise avec ou sans nourriture.


* Distribution

La retigabine se lie environ à 80 % aux protéines plasmatiques sur un intervalle de concentration allant de 0,1 à 2 microgrammes/ml. Le volume de distribution de la retigabine à l'état d'équilibre est de 2 à 3 litres/kg après administration intraveineuse.


* Biotransformation

La retigabine est fortement métabolisée chez l'homme. Une fraction substantielle de la dose de retigabine est convertie en dérivés N-glucuroconjugués inactifs. La retigabine est également métabolisée en métabolite N-acétylé (NAMR) qui est également ensuite glucuronoconjugué. NAMR a une activité antiépileptique, mais il est beaucoup moins puissant que la retigabine dans les modèles de crises animales.

Il n'a pas été mis en évidence de métabolisme oxydatif de la retigabine ou du NAMR par les isozymes du cytochrome P450. Aussi, il est peu probable que la pharmacocinétique de la retigabine et du métabolite N-acétylé soit affectée par la co-administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré peu ou pas d'effet inhibiteur de la retigabine sur les principales iso-enzymes du cytochrome P450 (y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5). De plus, la retigabine et le métabolite N-acétylé n'ont pas induit le CYP1A2 ou le CYP3A4 / 5 dans des hépatocytes primaires humains. Par conséquent il est peu probable que la retigabine affecte la pharmacocinétique de la plupart des substrats des isoenzymes du cytochrome P450 par des mécanismes d'inhibition ou d'induction.


* Elimination

L'élimination de la retigabine se fait par combinaison du métabolisme hépatique et de l'excrétion rénale. Approximativement 84 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines, incluant le métabolite N-acétylé (18 %), le N-glucuroconjugué de la substance active mère et du métabolite Nacétylé (24 %), ou la substance active mère (36 %). Seulement 14 % de la retigabine sont retrouvés dans les fèces. La retigabine a une demi-vie plasmatique d'environ 6 à 10 heures. La clairance totale de la retigabine plasmatique suite à une administration intraveineuse est habituellement de 0,4 à 0,6 litre/heure/kg.


* Linéarité

La pharmacocinétique de la retigabine est essentiellement linéaire sur un intervalle de dose unique allant de 25 à 600 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 1200 mg par jour chez des patients épileptiques, sans accumulation inattendue après adminstrations répétées.


* Populations particulières de patients

- Insuffisant rénal
Dans un essai à dose unique, l'ASC de la retigabine a été augmentée d'environ 30 % chez des volontaires ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/minute) et d'environ 100 % chez des volontaires ayant une insuffisance modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/minute), par comparaison à des volontaires sains. L'ajustement de la dose de retigabine est recommandé chez les patients ayant une insuffisance modérée à sévère. Aucun ajustement n'est reccomandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Dans un deuxième essai à dose unique chez des volontaires sains et des sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, l'ASC de la retigabine a été augmentée d'environ 100 % chez les sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal par rapport à des volontaires sains.

Dans une seconde étude à dose unique chez des sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal hémodialysés (n = 8), le démarrage de la dialyse environ 4 heures après une dose unique de retigabine (100 mg) a entrainé une réduction médiane des concentrations plasmatiques de retigabine de 52 % entre le début et la fin de la dialyse. Le pourcentage de diminution de la concentration plasmatique pendant la dialyse variait de 34 % à 60 % sauf pour un sujet qui a eu une réduction de 17 %.

- Insuffisant hépatique
Dans un essai à dose unique, l'ASC de la retigabine n'a pas été affectée de façon cliniquement significative par une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6). L'ASC de la retigabine a été augmentée d'environ 50 % chez des volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) et d'environ 100 % chez des volontaires ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9), comparativement aux volontaires sains. L'ajustement de la dose de retigabine est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Poids corporel
Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la retigabine a augmenté avec l'augmentation de la surface corporelle. Toutefois, cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative, et comme la dose de la retigabine est adaptée en fonction de la réponse du patient et de la tolérance, des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires sur la base du poids corporel.

- Sujets âgés (65 ans et plus)
Dans un essai à dose unique, la retigabine a été éliminée plus lentement chez des sujets âgés volontaires sains (âgés de 66 à 82 ans) par rapport à des jeunes adultes volontaires sains conduisant à une ASC supérieure (d'environ 40 à 50 %) et une demie-vie terminale plus longue (30 %) (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Genre
Les résultats d'un essai à dose unique a montré que chez des jeunes volontaires sains, la Cmax de la retigabine a été environ 65 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes, et chez les volontaires sains âgés (66 à 82 ans), la Cmax de la retigabine a été environ 75 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Quand la Cmax est rapportée au poids, les valeurs étaient supérieures d'approximativement 30 % chez les femmes jeunes comparée aux hommes jeunes et d'approximativement 40 % chez les femmes âgées comparée aux hommes âgés. Cependant, il n'y a eu aucune différence entre les genres après normalisation de la clairance par le poids, et comme la retigabine est ajustée en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles du patient aucun ajustement de la dose de retigabine en fonction du genre n'est nécessaire.

- Race
Une analyse post-hoc des multiples études réalisées chez les volontaires sains a montré une diminution de 20 % de la clairance de la retigabine chez des volontaires sains de race noire par rapport à des volontaires sains de type caucasien. Cependant, cet effet n'est pas consideré comme cliniquement significatif, et par conséquent aucun ajustement de la dose de retigabine n'est recommandé.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la retigabine chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été étudiée.

Une étude en ouvert de pharmacocinétique à doses multiples, de sécurité et de tolérance chez cinq sujets âgés de 12 ans à moins de 18 ans présentant des crises partielles a démontré que la pharmacocinétique de la retigabine chez les adolescents était comparable avec celle chez les adultes.
Cependant, l'efficacité et la sécurité de la retigabine n'ont pas été déterminées chez les adolescents.

La dose maximale atteinte dans des essais à dose répétée a été limitée par l'augmentation des effets pharmacologiques de la retigabine (dont l'ataxie, l'hypokinésie et les tremblements). Quand aucun effet n'était observé, l'exposition animale dans ces études était générallement inférieure à celle atteinte chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Une distension de la vésicule biliaire a été observée dans les études chez les chiens, mais il n'y avait aucune preuve de cholestase ou d'autres signes de dysfonctionnement de la vésicule biliaire, et le volume excrété de la bile est resté inchangé. La distension de la vésicule biliaire chez le chien a entraîné une compression focale du foie. Aucun signe d'un dysfonctionnement de la vésicule biliaire n'a été observé cliniquement.

Les données non cliniques issues des études du potentiel génotoxique et cancérigène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.


* Toxicologie de la reproduction

La retigabine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les fonctions générales de reproduction.

Chez les rats, la retigabine et/ou ses metabolites ont traversé le placenta conduisant à des concentrations dans les tissus qui ont été similaires entre les femelles et les foetus.

Il n'y a eu aucune preuve de tératogenicité suite à l'administration de retigabine à des animaux gravides pendant la période d'organogénèse. Dans un essai sur les effets potentiels de la retigabine sur le développement gestationnel tardif et post-natal chez les rats, la retigabine a été associée à une mortalité périnatale accrue chez des rats suite à une administration durant la gestation. De plus, il y a eu un retard dans le développement de la réponse de sursaut à une stimulation sonore. Ces résultats ont été observés à des niveaux d'exposition plus faibles que les doses cliniques recommandées et étaient accompagnés par des toxicités chez la femelle (incluant ataxie, hypokinésie, tremblement et diminution de la prise de poids). Les toxicités maternelles intervenaient à hautes doses chez les femelles et par conséquent des marges de sécurité doivent être déduites pour être transposées en thérapie humaine.