Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, Autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, code ATC : V10XX04


* Mécanisme d'action

Le lutécium (177Lu) oxodotréotide a une haute affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (sst2). Il se lie aux cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.

Le lutécium-177 est un radionucléide émetteur bêta- avec pénétration maximum dans les tissus de 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), ce qui est suffisant pour tuer les cellules tumorales cibles tout en ayant un effet limité sur les cellules voisines saines.


* Effets pharmacodynamiques

À la concentration utilisée (environ 10 microg/mL au total, à la fois pour les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce pas d'effet pharmacologique significatif.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'étude de phase III NETTER-1 était une étude stratifiée, multicentrique, ouverte, randomisée, avec groupe parallèle comparateur, comparant le traitement avec ce médicament (4 doses de 7 400 MBq toutes les 8 semaines) en administration concomitante avec une solution d'acides aminés et meilleurs soins de support (BSC ; octréotide à libération prolongée [LAR] 30 mg toutes les 4 semaines pour le contrôle des symptômes, remplacé par un octréotide à courte durée d'action dans l'intervalle de 4 semaines avant l'administration de ce médicament) à une dose élevée d'octréotide LAR (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1), basée sur une évaluation radiologique indépendante. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objectif (TRO), la survie globale (SG), le temps avant progression tumorale (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie liée à la santé (QVLS).

Lors de l'analyse primaire, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit ce médicament (n=116) soit une dose élevée d'octréotide LAR (n=113). Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de traitement avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale.

Lors de l'analyse primaire de la SSP (date limite le 24 juillet 2015), le nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 21 dans le bras Lutathera et de 70 dans le bras octréotide LAR à dose élevée. La SSP différait de manière significative (p < 0,0001) entre les bras de traitement. La SSP médiane pour le bras de ce médicament n'était pas encore atteinte à la date limite, tandis que la SSP médiane pour le bras octréotide LAR à dose élevée était de 8,5 mois. Le "hazard ratio" (HR) pour le bras de ce médicament par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée était de 0,18 (IC 95 % : 0,11 - 0,29), ce qui représente une réduction de 82 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras de ce médicament.

SSP observée dans le cadre de l'étude de phase III NETTER-1 chez les patients avec tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite le
24 juillet 2015 (jeu d'analyse complet [JAC], N=229)

Traitement

- N
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 116
. Octréotide LAR à dose élevée : 113

- Patients présentant des événements
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 21
. Octréotide LAR à dose élevée : 70

- Patients exclus
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 95
. Octréotide LAR à dose élevée : 43

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : Non atteint
. Octréotide LAR à dose élevée : 8,5 (5,8 ; 9,1)

- Valeur p du Log-rank test : < 0,0001

- Hazard ratio (IC 95 %) : 0,177 (0,108 ; 0,289)

Le graphique de Kaplan-Meier de SSP pour le jeu d'analyse complet (JAC) à la date limite du 24 juillet 2015 est présenté ci-dessous.

Figure - Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen - date limite le 24 juillet 2015 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=229) (Cf. RCP)

À la date limite de l'analyse statistique post-hoc (date limite le 30 juin 2016) comprenant deux patients randomisés supplémentaires (N=231), le nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 30 dans le bras de ce médicament et de 78 dans le bras octréotide LAR à dose élevée. La SSP différait de manière significative (p < 0,0001) entre les bras de traitement. La SSP médiane pour le bras de ce médicament était de 28,4 mois, tandis que la SSP médiane pour le bras octréotide LAR à dose élevée était de 8,5 mois. Le "hazard ratio" pour le bras de ce médicament par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée était de 0,21 (IC 95 % : 0,14 - 0,33), ce qui représente une réduction de 79 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras de ce médicament.

SSP observée dans le cadre de l'étude de phase III NETTER-1 chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite du 30 juin 2016 (JAC, N=231)

Traitement

- N
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 117
. Octréotide LAR à dose élevée : 114

- Patients présentant des événements
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 30
. Octréotide LAR à dose élevée : 78

- Patients exclus
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 87
. Octréotide LAR à dose élevée : 36

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide LAR : 28,4 (28,4 ; NE)
. Octréotide LAR à dose élevée : 8,5 (5,8 ; 11,0)

- Valeur p du Log-rank test : < 0,0001

- Hazard ratio (IC 95 %) : 0,214 (0,139 ; 0,331)

Le graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour le jeu d'analyse complet (JAC) à la date limite du 30 juin 2016 est présenté ci-dessous.

Figure - Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen - date limite du 30 juin 2016 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=231) (Cf. RCP)

Lors de l'analyse intermédiaire de la SG (date limite le 24 juillet 2015), il y avait 17 décès dans le bras de ce médicament et 31 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée, donnant un HR de 0,459 (IC 99,9915 % : 0,140 ; 1,506) en faveur du bras de ce médicament. La SG médiane n'était pas encore atteinte dans le bras de ce médicament à la date limite, alors qu'elle était de 27,4 mois dans le bras octréotide LAR à dose élevée. Les résultats intermédiaires de SG n'ont pas atteint de signification statistique. Une mise à jour réalisée environ un an plus tard (date limite le 30 juin 2016) comprenant deux patients randomisés supplémentaires (N=231) a montré une tendance similaire avec 28 décès dans le bras de ce médicament et 43 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée, donnant un HR de 0,536 en faveur du bras de ce médicament. La SG médiane n'était toujours pas atteinte dans le bras de ce médicament à la date limite, alors qu'elle était de 27,4 mois dans le bras octréotide LAR à dose élevée.

Lors de l'analyse finale de la SG, qui s'est produit 5 ans après le dernier patient randomisé (N=231, date limite le 18 janvier 2021), la durée de suivi médiane était de 76 mois dans chaque bras d'étude. Il y avait 73 décès dans le bras de ce médicament (62,4 %) et 69 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée (60,5 %), donnant un HR de 0,84 (IC 95 % : 0,60 ; 1,17 ; test de Log-rank non stratifié p=0,3039, bilatérale) en faveur du bras de ce médicament. La SG médiane était prolongée d'une durée cliniquement pertinente de 11,7 mois chez les patients randomisés dans le bras de ce médicament par rapport aux patients randomisés dans le bras octréotide LAR à dose élevée, avec une SG médiane de 48,0 mois (IC 95 % : 37,4 ; 55,2) et 36,3 mois (IC 95 % : 25,9 ; 51,7), respectivement. Les résultats finaux de SG n'ont pas atteint de signification statistique. Dans le bras octréotide LAR à dose élevée, 22,8 % des patients ont reçu une radiothérapie ultérieure (incluant le lutécium (177Lu) oxodotréotide) dans les 24 mois suivant la randomisation, et 36 % des patients avant la date limite de l'analyse finale de la SG ; ce qui, avec d'autres facteurs, peut avoir influencé la SG dans ce sous-ensemble de patients.

En présence de risques non proportionnels, une analyse de sensibilité supplémentaire (Temps de survie moyen restreint) a été réalisée lors de l'analyse finale de la SG pour estimer davantage l'effet du traitement. A 60 mois après randomisation, le bénéfice moyen de SG était plus long de 5,1 mois (IC 95 % : -0,5 ; 10,7) dans le bras de ce médicament par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée.

Le graphique de Kaplan-Meier de la SG pour le jeu d'analyse complet (JAC) à la date limite du 18 janvier 2021 est présenté ci-dessous.

Figure - Courbes de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen - date limite du 18 janvier 2021 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=231) (Cf. RCP)

SG par temps de survie moyen restreint (TSMR) observé dans l'étude de phase III NETTER-1 chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen (JAC)

24 mois

- Décès, n (%)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 26 (22,2)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 39 (34,2)

- TSMR (95% CI)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 21,2 (20,2 ; 22,3)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 19,3 (18,0 ; 20,7)

- Différence (IC 95%) : 1,9 (0,1 ; 3,6)

36 mois

- Décès, n (%)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 41 (35,0)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 51 (44,7)

- TSMR (95% CI)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 29,7 (27,7 ; 31,6)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 26,0 (23,7 ; 28,3)

- Différence (IC 95%) : 3,7 (0,7 ; 6,7)

48 mois

- Décès, n (%)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 53 (45,3)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 58 (50.9)

- TSMR (95% CI)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 36,2 (33,4 ; 39,0)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 31,5 (28,3 ; 34,8)

- Différence (IC 95%) : 4,6 (0,3 ; 8,9)

60 mois

- Décès, n (%)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 65 (55,6)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 63 (55,3)

- TSMR (95% CI)
. Lutécium (177Lu) oxodotréotide et octréotide - LAR N=117 : 41,2 (37,6 ; 44,9)
. Octréotide LAR à dose élevée N=114 : 36,1 (31,9 ; 40,4)

- Différence (IC 95%) : 5,1 (-0,5 ; 10,7)

La qualité de vie liée à la santé (QVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).

Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé dans le monde jusqu'à la semaine 84, pour les patients dans le bras de traitement par Lutathera par rapport aux patients dans le bras octréotide LAR à dose élevée.

L'étude Erasmus de phase I/II était une étude ouverte monocentrique à bras unique pour évaluer l'efficacité de ce médicament (7 400 MBq administrés 4 fois toutes les 8 semaines) en administration concomitante avec une solution d'acide aminés chez des patients présentant des tumeurs positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. L'âge moyen des patients recrutés dans l'étude était 60 ans. La majorité des patients étaient néerlandais (811), les autres (403) résidents de différents pays européens et non européens. La principale analyse a été réalisée sur les 811 patients néerlandais avec différents types de tumeurs positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le taux de réponse objective TRO (comprenant les réponses complètes [RC] et les réponses partielles [RP] selon les critères RECIST) et la durée de réponse (DR) pour le jeu d'analyse complet JAC de la population néerlandaise avec TNE gastroentéropancréatiques (GEP) et TNE bronchiques (360 patients) ainsi que par type de tumeur sont présentés ci-dessous.

Meilleure réponse, TRO et DR observés dans l'étude Erasmus de phase I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE GEP et bronchiques, (JAC, N=360)

- Type de tumeurs : Tous (*)
. N : 360
. RC - n / % : 11 / 3 %
. RP - n / % : 151 / 42 %
. MS - N / % : 183 / 51 %
. TRO - n / % : 162 / 45 %
. TRO - 95 % / IC : 40 % / 50 %
. DdR (mois) - Médiane : 16,3
. DdR (mois) - 95 % / IC : 12,2 / 17,8

- Type de tumeurs : Bronchique
. N : 19
. RC - n / % : 0 / 0 %
. RP - n / % : 7 / 37 %
. MS - N / % : 11 / 58 %
. TRO - n / % : 7 / 37 %
. TRO - 95 % / IC : 16 % / 62 %
. DdR (mois) - Médiane : 23,9
. DdR (mois) - 95 % / IC : 1,7 / 30,0

- Type de tumeurs : Pancréatique
. N : 133
. RC - n / % : 7 / 5 %
. RP - n / % : 74 / 56 %
. MS - N / % : 47 / 35 %
. TRO - n / % : 81 / 61 %
. TRO - 95 % / IC : 52 % / 69 %
. DdR (mois) - Médiane : 16,3
. DdR (mois) - 95 % / IC : 12,1 21,8

- Type de tumeurs : Intestin antérieur (**)
. N : 12
. RC - n / % : 1 / 8 %
. RP - n / % : 6 / 50 %
. MS - N / % : 4 / 33 %
. TRO - n / % : 7 / 58 %
. TRO - 95 % / IC : 28 % / 85 %
. DdR (mois) - Médiane : 22,3
. DdR (mois) - 95 % / IC : 0,0 / 38,0

- Type de tumeurs : Intestin moyen
. N : 183
. RC - n / % : 3 / 2 %
. RP - n / % : 58 / 32 %
. MS - N / % : 115 / 63 %
. TRO - n / % : 61 / 33 %
. TRO - 95 % / IC : 27 % / 41 %
. DdR (mois) - Médiane : 15,3
. DdR (mois) - 95 % / IC : 10,5 / 17,7

- Type de tumeurs : Intestin postérieur
. N : 13
. RC - n / % : 0 / 0 %
. RP - n / % : 6 / 46 %
. MS - N / % : 6 / 46 %
. TRO - n / % : 6 / 46 %
. TRO - 95 % / IC : 19 % / 75 %
. DdR (mois) - Médiane : 17,8
. DdR (mois) - 95 % / IC : 6,2 / 29,9

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; MS = maladie stable ; TRO = Taux de réponse objective (RC+RP) ; DdR = Durée de réponse

(*) Inclut les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif ; (**) TNE du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques

La SSP et la SG pour le JAC de la population néerlandaise souffrant de TNE GEP et bronchiques (360 patients) ainsi que par type de tumeur sont présentées dans les données 11.

Données 11. SSP et SG observées dans l'étude Erasmus de phase I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE GEP et bronchiques, (JAC, N=360)

- Tous (*) : 360
. SSP - Temps (mois) - Médiane : 28,5
. SSP - Temps (mois) - 95 % IC : 24,8 - 31,4
. SG - Temps (mois) - Médiane : 61,2
. SG - Temps (mois) - 95 % IC : 54,8 - 67,4

- Bronchique : 19
. SSP - Temps (mois) - Médiane : 18,4
. SSP - Temps (mois) - 95 % IC : 10,4 - 25,5
. SG - Temps (mois) - Médiane : 50,6
. SG - Temps (mois) - 95 % IC : 31,3 - 85,4

- Pancréatique : 133
. SSP - Temps (mois) - Médiane : 30,3
. SSP - Temps (mois) - 95 % IC : 24,3 - 36,3
. SG - Temps (mois) - Médiane : 66,4
. SG - Temps (mois) - 95 % IC : 57,2 - 80,9

- Intestin antérieur (**) : 12
. SSP - Temps (mois) - Médiane : 43,9
. SSP - Temps (mois) - 95 % IC : 10,9
. SG - Temps (mois) - Médiane : -
. SG - Temps (mois) - 95 % IC : 21,3

- Intestin moyen : 183
. SSP - Temps (mois) - Médiane : 28,5
. SSP - Temps (mois) - 95 % IC : 23,9 - 33,3
. SG - Temps (mois) - Médiane : 54,9
. SG - Temps (mois) - 95 % IC : 47,5 - 63,2

- Intestin postérieur : 13
. SSP - Temps (mois) - Médiane : 29,4
. SSP - Temps (mois) - 95 % IC : 18,9 - 35,0
. SG - Temps (mois) - Médiane : -
. SG - Temps (mois) - 95 % IC : -

SSP = survie sans progression ; SG = survie globale
(*) Inclut les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif : (**) TNE du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques

Dans l'étude Erasmus de phase I/II, 188 patients (52 %) ont reçu et 172 (48 %) n'ont pas reçu l'administration concomitante d'octréotide LAR pendant leur traitement par ce médicament. Aucune différence significative en termes de SSP n'a été observée entre le sous-groupe qui n'a pas reçu l'octréotide LAR (25,4 mois [IC 95 %, 22,8-30,6]) et le sous-groupe qui a reçu le traitement concomitant par l'octréotide LAR (30,9 mois [IC 95 %, 25,6-34,8]) (p= 0,747).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de TNE-GEP (excluant neuroblastome, neuroganglioblastome et phéochromocytome). Cf. rubrique "Posologie" pour des informations concernant l'utilisation pédiatrique.

* Absorption

Ce médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et totalement biodisponible.


* Fixation aux organes

Quatre heures après l'administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate ; et, chez certains patients, dans la glande pituitaire et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale, ce qui augmente l'élimination de la radioactivité (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé du sang.

Afin de déterminer l'étendue de la fixation aux protéines plasmatiques du composé non radioactif (lutécium (175Lu) oxodotréotide), une analyse a été effectuée sur du plasma humain et a mis en évidence qu'environ 50 % du composé est lié aux protéines plasmatiques.

La transchélation du lutécium à partir du lutécium (175Lu) oxodotréotide dans les protéines sériques n'a pas été observée.


* Biotransformation

D'après l'analyse d'échantillons d'urine de 20 patients de la sous-étude de dosimétrie, pharmacocinétique et ECG de l'étude de phase III NETTER-1, il est démontré que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est faiblement métabolisé et est excrété principalement sous forme de composé intact par voie rénale.

Les analyses de chromatographie liquide haute performance (HPLC) effectuées sur les échantillons d'urine recueillis jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré une pureté radiochimique du lutécium (177Lu) oxodotréotide proche de 100% dans la plupart des échantillons analysés (avec la pureté radiochimique la plus faible étant égale à plus de 92 %), ce qui indique que le composé est éliminé dans l'urine principalement sous forme intacte.

Ces résultats confirment ceux observés précédemment dans l'étude de phase I/II Erasmus, au cours de laquelle l'analyse HPLC d'échantillons d'urine recueillis 1 heure après l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide chez un patient recevant 1,85 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide a mis en évidence que celui-ci était excrété en majeure partie (91 %) sous forme inchangée.

Ces résultats sont corroborés par des données de métabolisme in vitro dans les hépatocytes de l'Homme, du chien et du rat, à l'intérieur desquels aucune dégradation métabolique de lutécium (175Lu) oxodotréotide n'a été observée.


* Élimination

Sur base des données recueillies pendant les études Erasmus de phase I/II et NETTER-1 de phase III, le lutécium (177Lu) oxodotréotide est éliminé principalement par excrétion rénale : environ 60 % du médicament est éliminé dans les urines en 24 heures et environ 65 % dans les 48 heures qui suivent l'administration.


* Personnes âgées

Le profil pharmacocinétique chez les patients âgés (> ou = 75 ans) n'a pas été établi. Aucune donnée n'est disponible.

* Dosimétrie

Les conclusions suivantes concernant le traitement par ce médicament ont été déterminées à partir des évaluations du rayonnement par dosimétrie effectuées dans les études cliniques :

- L'organe critique est la moelle osseuse. Cependant, en utilisant la dose cumulative de Lutathera recommandée de 29 600 MBq (4 administrations de 7 400 MBq), aucune corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse n'a été observée ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1- de phase III.
- Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée d'une solution appropriée d'acides aminés est effectuée.

Globalement les résultats des analyses dosimétriques réalisées au cours de la sous-étude de dosimétrie de phase III de NETTER-1 et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II concordent et mettent en évidence que le schéma posologique de ce médicament (4 administrations de 7 400 MBq) est sûr.

Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude de phase III Netter-1 (Olinda)

....
~~ :|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20)|
~~ Organe : Surrénales|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,04|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Cerveau|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Seins|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,01
~ Organe : Paroi de la vésicule biliaire|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,04|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Paroi du gros intestin inférieur|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Intestin grêle|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Paroi de l'estomac|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Paroi du gros intestin supérieur|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Paroi du cœur|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Reins|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,65|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,29
~ Organe : Foie|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,49|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,62
~ Organe : Poumons|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,01
~ Organe : Muscle|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Ovaires (**)|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,01
~ Organe : Pancréas|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,04|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Moelle rouge osseuse|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,03
~ Organe : Cellules ostéogéniques|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,15|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,27
~ Organe : Peau|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,01
~ Organe : Rate|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,85|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,8
~ Organe : Testicules (*)|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Thymus|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Thyroïde|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,02
~ Organe : Paroi de la vessie|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,45|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,18
~ Organe : Utérus (**)|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,03|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,01
~ Organe : Organisme entier|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) - Moyenne : 0,05|Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20) -MS : 0,03
.....

(*) n=11 (patients masculins uniquement)
(**) n=9 (patients féminins uniquement)

La dose de rayonnement reçue par des organes spécifiques, lesquels ne sont pas nécessairement des organes ciblés par la thérapie, peut être influencée significativement par des modifications physiopathologiques induites par le processus pathologique. Ceci doit être pris en compte lors de l'utilisation des informations suivantes

Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une seule injection intraveineuse atteignant 4 550 MBq/kg était bien tolérée, aucun décès n'a été observé. Lors du test du composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens à des doses atteignant 20 000 microgrammes/kg (rats) et 3 200 microgrammes/kg (chiens), le composé froid a été bien toléré chez les deux espèces, aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité avec 4 administrations répétées, une fois toutes les 2 semaines, de 1 250 microgrammes/kg de composé froid chez le rat et 80 micrgrammes/kg chez le chien n'a été observée. Ce médicament n'est pas conçu pour une administration régulière ou continue.

Les études de mutagénicité et de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisées.
Des données non cliniques sur le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) ne révèlent aucun risque spécifique chez l'humain sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité des doses répétées, de génotoxicité.