Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale, indépendamment du taux d'AST) n'ont pas été étudiés.

Ce médicament peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par ce médicament et pour un minimum de 6 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse ; cela s'applique aux patients masculins et féminins

Ce médicament peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par ce médicament et pour un minimum de 6 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse ; cela s'applique aux patients masculins et féminins

* Bénéfice individuel/justification des risques

Pour chaque patient, l'exposition aux rayonnements doit être justifiée par le bénéfice attendu. L'activité administrée doit correspondre à la plus faible dose de rayonnements possible nécessaire pour l'obtention d'un effet thérapeutique.

Etant donné le mécanisme d'action et le profil de tolérance de ce médicament, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par ce médicament chez des patients négatifs pour les récepteurs de la somatostatine ou chez des patients avec des lésions viscérales mixtes selon les résultats de l'imagerie des récepteurs de la somatostatine.


* Myélosuppression

En raison du risque d'effets indésirables, la numération sanguine doit être surveillée au début et pendant le traitement et, en cas de toxicité, jusqu'à résolution (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients ayant une fonction hématologique altérée et les patients ayant reçu antérieurement une chimiothérapie ou une radiothérapie externe (impliquant plus de 25% de la moelle osseuse) peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par ce médicament. Chez les patients ayant une fonction hématologique sévèrement altérée initialement (p.ex. Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dL, plaquettes < 75 g/L ou 75 x 10 puissance 3/mm3, ou leucocytes < 2 g/L ou 2 000/mm3) (à l'exception de la lymphopénie), l'initiation du traitement n'est pas recommandée.


* Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë

Des syndromes myélodysplasique (SMD) de survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après un traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"), apparaissant en moyenne 29 mois (9 - 45) pour le SMD et 55 mois (32 - 125) pour la LA après la première perfusion de ce médicament.

L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées à la thérapie (t-MNs) n'est pas claire. Des facteurs tels qu'un âge > 70 ans, une altération de la fonction rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure à des agents de chimiothérapie (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs du SMD/LA.


* Toxicité rénale

Comme le lutécium (177Lu) oxodotréotide est presque exclusivement éliminé par le système rénal, il est obligatoire d'administrer simultanément une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine. Cette solution d'acides aminés contribuera à diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, ce qui aura pour conséquence une diminution significative des doses de rayonnement au niveau du rein (Cf. rubrique "Posologie"). Si la perfusion de la solution d'acides aminés concomitante recommandée est délivrée pendant une durée de 4 heures, une réduction moyenne d'environ 47 % de l'exposition du rein aux rayonnements est observée. Il n'est pas recommandé de réduire la quantité de solution d'acides aminés administrée en cas d'ajustement de dose de ce médicament.

Les patients doivent être encouragés à vider leur vessie le plus fréquemment possible pendant l'administration de la solution d'acides aminés et dans les heures suivant l'administration.

La fonction rénale, mesurée par la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée, doit être évaluée avant le début du traitement, pendant le traitement et au moins pendant la première année suivant l'arrêt du traitement(Cf. rubrique "Posologie").

Les patients ayant une altération de la fonction rénale à l'initiation ou ayant des anomalies morphologiques des voies rénales ou urinaires peuvent être plus exposés au risque de toxicité. Le traitement par ce médicament chez les patients ayant une clairance de la créatinine à l'initiation < 40 mL/min (utilisant Cockcroft-Gault) n'est pas recommandé. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine > ou = 40 mL/min (Cf. rubrique "Posologie").

Pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 mL/min, le risque d'hyperkaliémie transitoire due à la solution d'acides aminés est augmenté et doit être pris en considération (Cf. "Mises en garde et précautions concernant la solution d'acides aminés co-administrée pour la protection rénale").


* Toxicité hépatique

Comme de nombreux patients chez qui le traitement par ce médicament est indiqué présentent des métastases hépatiques, il est fréquent d'observer une fonction hépatique initiale altérée. Les patients ayant des métastases hépatiques ou une insuffisance hépatique avancée préexistante peuvent être exposés à un risque accru d'hépatotoxicité en raison de l'exposition aux radiations. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les transaminases hépatiques (ALT, AST), la bilirubine et l'albumine sérique pendant le traitement (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients ayant une insuffisance hépatique à l'initiation avec soit une bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale, soit une albuminémie < 30 g/L et un INR > 1,5, ne doivent être traités par ce médicament qu'après une évaluation rigoureuse de la balance bénéfice/risque (Cf. rubrique "Posologie").


* Nausées et vomissements

Pour prévenir les nausées et vomissements liés au traitement, un bolus intraveineux d'un médicament antiémétique doit être administré au moins 30 minutes avant le début de la perfusion d'acides aminés pour atteindre la pleine efficacité antiémétique (Cf. rubrique "Posologie").


* Utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine

La somatostatine et ses analogues se lient compétitivement aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité de ce médicament (Cf. rubrique "Interactions").


* Crises hormonales neuroendocrines

Des crises liées à la libération excessive d'hormones ou de substances bioactives peuvent survenir suite au traitement par ce médicament. C'est pourquoi, dans certains cas (p.ex. patients dont les symptômes sont peu contrôlés pharmacologiquement), une hospitalisation de nuit doit être envisagée pour garder les patients en observation. En cas de survenue de crises hormonales, les traitements recommandés sont : analogues de la somatostatine à haute dose par voie intraveineuse, hydratation par voie intraveineuse, corticoïdes et correction des désordres électrolytiques chez les patients présentant une diarrhée et/ou des vomissements.


* Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d'un traitement par des médicaments contenant du lutécium-177. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale et l'équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.


* Règles de radioprotection

Ce médicament doit toujours être perfusé dans un cathéter intraveineux posé exclusivement pour sa perfusion. Le positionnement correct du cathéter doit être contrôlé avant et pendant la perfusion.

Les patients sous traitement par Lutathera doivent être maintenus à l'écart de leur entourage pendant l'administration et ce, jusqu'à ce que les limites d'émission de rayonnement stipulées dans la législation en vigueur soient atteintes, ce qui demande habituellement 4 - 5 heures après l'administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée ou l'hôpital, c.-à-d. quand l'exposition de tiers aux rayonnements n'excède pas les seuils réglementaires.

Les patients doivent être encouragés à uriner le plus souvent possible après l'administration de ce médicament. Ils doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (1 verre chaque heure) le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination. Ils doivent également être encouragés à déféquer chaque jour en utilisant un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales.

Tant que la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite du système de perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standard ou de la conduite d'examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments qui entrent en contact avec la peau (p. ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé d'observer des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel/de l'électrode avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel/de l'électrode après la mesure et, finalement, la surveillance de la radioactivité de l'équipement après utilisation.

Avant la sortie du patient, le médecin spécialisé en médecine nucléaire devra expliquer au patient les règles de radioprotection nécessaires pour interagir avec les autres membres du même foyer et la population générale, ainsi que les précautions générales que le patient devra respecter pendant les activités quotidiennes après le traitement (voir le paragraphe suivant et la notice d'information du patient) afin de minimiser l'exposition des autres aux radiations.

Le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant 7 jours suivant chaque administration de ce médicament. Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans une chambre séparée pendant 7 jours après chaque administration de ce médicament. Les patients doivent dormir dans une chambre séparée des enfants et/ou des femmes enceintes, pendant 15 jours.


* Mesures recommandées en cas d'extravasation

Porter des gants étanches jetables. La perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire et le radio-pharmacien doivent être informés.

Conserver tous les matériaux du dispositif d'administration afin de pouvoir mesurer la radioactivité résiduelle et l'activité effectivement administrée, et la dose absorbée doit être déterminée. La zone d'extravasion doit être délimitée à l'aide d'un stylo indélébile et une photo doit être prise, si possible. Il est également recommandé d'enregistrer le temps de l'extravasation ainsi qu'une estimation du volume extravasé.

Pour continuer la perfusion de ce médicament, il est obligatoire d'utiliser un nouveau cathéter et de le placer si possible dans un accès veineux controlatéral.

Aucun médicament supplémentaire ne peut être administré du même côté que celui où l'extravasation est survenue. Afin d'accélérer la dispersion du produit et pour prévenir sa stagnation dans les tissus, il est recommandé d'augmenter le débit sanguin en élevant le bras affecté. Selon le cas, une aspiration du liquide extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou l'application de compresses chaudes ou de coussins chauffants sur le site de perfusion pour accélérer la vasodilatation peuvent être envisagées.

Les symptômes, particulièrement l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste en médecine nucléaire doit informer le patient des risques liés aux lésions par extravasation et donner des conseils sur les traitements potentiels et les exigences de suivi nécessaires. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à la sortie du patient de l'hôpital. En fonction de sa sévèrité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.


* Patients incontinents urinaires

Pendant les 2 premiers jours qui suivent l'administration de ce médicament, il convient de prendre des précautions particulières chez les patients incontinents urinaires pour éviter la propagation de contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.


* Patients présentant des métastases cérébrales

Aucune donnée relative à l'efficacité chez les patients présentant des métastases cérébrales n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être réalisé de manière individuelle pour ces patients.


* Néoplasmes malins secondaires

L'exposition aux rayonnements ionisants peut entraîner le développement de cancers et d'anomalies héréditaires. La dose de rayonnement engendrée par l'exposition thérapeutique peut conduire à une incidence plus élevée de cancers et de mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de s'assurer que les risques liés aux rayonnements sont moindres par rapport à ceux résultant de la maladie elle-même.

* Autres patients ayant des facteurs de risque

Les patients ayant l'une des affections ci-dessous sont plus susceptibles de développer des effets indésirables. Par conséquent, il est recommandé de surveiller ces patients plus fréquemment pendant le traitement. Veuillez consulter la rubrique "Posologie" de modification de dose en cas de toxicité.

- Métastase osseuse;
- Radiothérapies métaboliques oncologiques antérieures avec des composés 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non blindées;
- Antécédent d'autres tumeurs malignes sauf si le patient est considéré comme ayant été en rémission depuis au moins 5 ans.


* Mises en garde particulières et précautions concernant la solution d'acides aminés co-administrée pour la protection rénale.

- Hyperkaliémie
Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l'arginine et de la lysine, ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures suivant le début de la perfusion de la solution d'acides aminés.

Les taux de potassium sérique doivent être mesurés avant chaque administration de solution d'acides aminés. En cas d'hyperkaliémie, les antécédents d'hyperkaliémie du patient ainsi que les traitements concomitants doivent être vérifiés. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.

En cas d'hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion de la solution d'acides aminés doit confirmer que l'hyperkaliémie a été corrigée avec succès.

Le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter les signes et les symptômes d'hyperkaliémie,
p.ex. dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleur thoracique et manifestations cardiaques (anomalies de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.
Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion quel que soit le taux de potassium sérique initial. Il doit être demandé aux patients de boire des quantités substantielles d'eau (au moins 1 verre toutes les heures) le jour de la perfusion pour rester hydraté et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.

Dans le cas où des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, des mesures correctives appropriées doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique sévère, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé, en tenant compte du rapport bénéfice/risque de la protection rénale par rapport à l'hyperkaliémie aiguë.


- Insuffisance cardiaque
En raison des complications cliniques potentielles liées à la surcharge volumique chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque grave de classe III ou classe IV selon la classification NYHA (New York Heart Association), des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'arginine et de la lysine. Les patients ayant une insuffisance cardiaque grave de classe III ou IV selon la classification NYHA doivent uniquement être traités après une évaluation rigoureuse des bénéfices/risques, en tenant compte du volume et de l'osmolalité de la solution d'acides aminés.

- Acidose métabolique
Des acidoses métaboliques ont été observées avec des solutions complexes d'acides aminés administrées dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les variations de l'équilibre acido-basique modifient l'équilibre du potassium extracellulaire et intracellulaire et le développement de l'acidose peut être associé à des augmentations rapides du potassium plasmatique.


* Mises en garde particulières

- Teneur en sodium
Ce médicament contient jusqu'à 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Les précautions liées aux risques environnementaux se trouvent dans la rubrique "Précautions particulières d'élimination et autres manipulations"

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020