Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, glycopeptides antibactériens, code ATC : J01XA04.


* Mécanisme d'action

La dalbavancine est un lipoglycopeptide bactéricide.

Son mécanisme d'action vis-à-vis des bactéries à Gram positif sensibles réside dans l'inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne grâce une liaison au résidu terminal D-alanyl-D-alanine du peptide précurseur du peptidoglycane de la paroi cellulaire naissante, empêchant les liaisons covalentes (transpeptidation et transglycosylation) des sous-unités disaccharides, ce qui provoque la mort cellulaire bactérienne.


* Mécanisme de résistance

Toutes les bactéries à Gram négatif sont naturellement résistantes à la dalbavancine.

La résistance à la dalbavancine du Staphylococcus spp.et de l'Enterococcus spp. est médiée par VanA, un génotype qui entraîne la modification du peptide cible dans la paroi cellulaire naissante. D'après des études in vitro, l'activité de la dalbavancine n'est pas affectée par d'autres gènes de résistance à la vancomycine.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la dalbavancine sont plus élevées pour les staphylocoques de résistance intermédiaire à la vancomycine (SARIV) que pour les souches pleinement sensibles à la vancomycine. Si les isolats présentant des CMI de la dalbavancine plus élevées représentent des phénotypes stables et sont corrélés à la résistance à d'autres glycopeptides, il est probable que le mécanisme repose sur une augmentation du nombre de cibles glycopeptidiques dans le peptidoglycane naissant.

Aucune résistance croisée entre la dalbavancine et d'autres classes d'antibiotiques n'a été observée dans des études in vitro. La résistance à la méticilline est sans effet sur l'activité de la dalbavancine.


* Interactions avec d'autres antibactériens

Les études in vitro réalisées n'ont mis en évidence aucun antagonisme entre la dalbavancine et d'autres antibiotiques fréquemment utilisés (tels que céfépime, ceftazidime, ceftriaxone, imipénème, méropénème, amikacine, aztréonam, ciprofloxacine, pipéracilline / tazobactam et triméthoprime / sulfaméthoxazole), pour 12 espèces pathogènes à Gram négatif testées (Cf. rubrique "Interactions").


* Concentrations critiques

Les CMI critiques déterminées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :
. Staphylococcus spp : sensible < ou = 0,125 mg/litre ; résistant > 0,125 mg/litre ;
. streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G : sensible < ou = 0,125 mg/litre ; résistant > 0,125 mg/litre ;
. streptocoques viridans (groupe Streptococcus anginosus uniquement) : sensible < ou = 0,125 mg/litre ; résistant > 0,125 mg/litre.


* Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

L'activité bactéricide contre les staphylocoques in vitro est temps-dépendante à des concentrations sériques de dalbavancine comparables à celles obtenues avec la dose recommandée chez l'humain. Le rapport PK/PD in vivo de la dalbavancine vis-à-vis de S. aureus a été étudié avec un modèle d'infection chez des animaux neutropéniques. Cette étude a montré que l'activité antibactérienne de la dalbavancine semble particulièrement corrélée avec le rapport de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du médicament sous forme libre en fonction du temps à la concentration minimale inhibitrice (ASCl/CMI).


* Efficacité clinique contre des bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité du médicament a été démontrée dans des études cliniques portant sur les bactéries pathogènes suivantes en cas d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous sensibles in vitro à la dalbavancine :
. Staphylococcus aureus,
. Streptococcus pyogenes,
. Streptococcus agalactiae,
. Streptococcus dysgalactiae,
. Groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus),


* Activité antibactérienne sur d'autres bactéries pathogènes d'intérêt

L'efficacité clinique contre les bactéries pathogènes suivantes n'a pas été établie, même si des études in vitro semblent indiquer qu'elles sont sensibles à la dalbavancine en l'absence de mécanismes de résistance acquis :
. Streptocoques du groupe G ;
. Clostridium perfringens ;
. Peptostreptococcus spp.


* Population pédiatrique

La dalbavancine a été évaluée dans une étude clinique de phase III, en ouvert, randomisée, contrôlée par un comparateur, conduite chez des patients pédiatriques depuis la naissance jusqu'à moins de 18 ans, présentant des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous. L'étude incluait 168 patients traités par la dalbavancine (90 patients traités par une dose unique de dalbavancine et 78 autres, tous âgés de 3 mois et plus, traités par un schéma à deux doses de dalbavancine) et 30 patients traités par un comparateur. L'objectif principal était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la dalbavancine et les objectifs secondaires incluaient l'évaluation de l'efficacité et de la pharmacocinétique.

L'efficacité était un critère d'évaluation descriptif. Le taux de guérisons cliniques lors du test de guérison (population ITTm) était de 95,1 % (78/82) dans le groupe recevant une dose unique de dalbavancine, de 97,3 % (72/74) dans le groupe recevant deux doses de dalbavancine et de 100 % (30/30) dans le groupe recevant le comparateur.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique de la dalbavancine a été caractérisée chez des sujets sains, des patients et des populations particulières. Après administration de doses uniques comprises entre 140 et 1120 mg, l'exposition systémique à la dalbavancine est proportionnelle à la dose, ce qui indique la linéarité de la pharmacocinétique de la dalbavancine. Aucune accumulation de dalbavancine n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses administrées une fois par semaine pendant un maximum de 8 semaines (1000 mg au Jour 1, suivis d'un maximum de 7 doses hebdomadaires de 500 mg) à des adultes sains.

La demi-vie moyenne d'élimination terminale (t1/2) était de 372 heures (de 333 à 405). La pharmacocinétique de la dalbavancine peut être mieux définie avec un modèle à trois compartiments (phases de distribution alpha et bêta, suivies d'une phase d'élimination terminale). Ainsi, la demi-vie de distribution (t1/2bêta), qui correspond au profil concentrations-temps le plus cliniquement pertinent, s'étend de 5 à 7 jours, ce qui est cohérent avec une posologie hebdomadaire.

Les données ci-dessous répertorient les paramètres pharmacocinétiques estimés après administration intraveineuse des schémas à deux doses et à une dose de dalbavancine, respectivement.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) de la dalbavancine basé sur l'analyse PK de population (1)

Paramètre : Cmax (mg/L)
Schéma à deux doses (2) Jour 1 : 281 (52)
Schéma à deux doses (2) Jour 8 : 141 (26)
Schéma à dose unique (3) Jour 1 : 411 (86)

Paramètre : AUC0-Day14 (mg x heure/L)
Schéma à deux doses (2) : 18100 (4600)
Schéma à dose unique (3) : 20300 (5300)

Paramètre : CL (L/heure)
Schéma à deux doses (2) : 0,048 (0,0086)
Schéma à dose unique (3) : 0,049 (0,0096)

(1) Source : DAL-MS-01.
(2) 1000 mg au Jour 1 + 500 mg au Jour 8 ; sujets de l'étude DUR001-303 avec échantillon PK évaluable.
(3) 1500 mg; sujets de l'étude DUR001-303 avec échantillon PK évaluable.

Le rapport temps-concentration plasmatique de dalbavancine après administration des schémas à deux doses et une dose, respectivement, est présenté en figure 1 (non reproduite ici).

Figure 1. Concentrations plasmatiques de dalbavancine en fonction du temps chez un patient présentant une infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous typique (simulation utilisant un modèle de pharmacocinétique de population) pour les schémas à une et deux doses.


* Distribution

La clairance et le volume de distribution à l'état d'équilibre sont comparables chez les sujets sains et chez les patients présentant des infections. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était similaire au volume de liquide extracellulaire. La dalbavancine se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine, de manière réversible. Le taux de liaison de la dalbavancine aux protéines plasmatiques est de 93 % et n'est pas modifié en fonction de la concentration médicamenteuse, de l'insuffisance rénale ou de l'insuffisance hépatique. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 1 000 mg à des volontaires sains, l'ASC dans le liquide phlycténulaire (dalbavancine liée et non liée) était d'environ 60 % de l'ASC du plasma 7 jours après administration de la dose.


* Biotransformation

Les métabolites n'ont pas été observés en quantités significatives dans le plasma humain. Les métabolites hydroxy-dalbavancine et mannosyl aglycone ont été détectés dans les urines (< 25 % de la dose administrée). Les voies métaboliques responsables de la formation de ces métabolites n'ont pas été identifiées ; cependant, en raison de la contribution relativement faible du métabolisme à l'élimination totale de la dalbavancine, aucune interaction médicamenteuse intervenant par inhibition ou induction du métabolisme de la dalbavancine n'est attendue. L'hydroxy-dalbavancine et le mannosyl aglycone montrent une activité antibactérienne considérablement moindre par rapport à celle de la dalbavancine.


* Elimination

Après administration d'une dose unique de 1000 mg à des sujets sains, de 19 à 33 % de la dose de dalbavancine administrée ont, en moyenne, été excrétés dans les urines sous forme de dalbavancine et de 8 à 12 % l'ont été sous forme de métabolite hydroxy-dalbavancine. Environ 20 % de la dose administrée ont été excrétés dans les selles.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 28 sujets adultes présentant divers degrés d'insuffisance rénale et chez 15 sujets témoins présentant une fonction rénale normale. Après administration d'une dose unique de 500 mg ou de 1000 mg de dalbavancine, la clairance plasmatique moyenne (CLT) était réduite de 11 %, 35 % et 47 % chez les sujets en insuffisance rénale légère (CLCR 50- 79 ml/min), modérée (CLCR 30-49 ml/min) et sévère (CLCR < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L'ASC moyenne chez les sujets dont la clairance de la créatinine était < 30 ml/min était multipliée par deux environ. La signification clinique de la réduction de la CLT plasmatique moyenne, et l'augmentation associée de l'ASC0- infini dans les études pharmacocinétiques menées avec la dalbavancine chez des sujets en insuffisance rénale sévère n'ont pas été établies. La pharmacocinétique de la dalbavancine chez des sujets présentant une néphropathie en phase terminale et traités par dialyse régulière planifiée (3 fois/semaine) était comparable à celle observée chez les sujets en insuffisance rénale légère à modérée, et moins de 6 % de la dose administrée sont éliminés après 3 heures d'hémodialyse. Pour consulter les recommandations posologiques relatives aux sujets adultes en insuffisance rénale, voir rubrique "Posologie et mode d'administration".

Aucune donnée pharmacocinétique observée n'est disponible chez les patients pédiatriques en insuffisance rénale sévère. L'ASC moyenne estimée de la dalbavancine pour les sujets pédiatriques en insuffisance rénale sévère (CLCR < ou = 30 ml/min/1,73 m2) était environ 13 à 30 % supérieure à celle des patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale et traités à la même dose, sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population.

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 17 sujets en insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à 9 sujets témoins sains présentant une fonction hépatique normale. L'ASC moyenne est restée inchangée chez les sujets en insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Cependant, l'ASC moyenne a diminué de 28 % et 31 %, respectivement, chez les sujets en insuffisance hépatique modérée et sévère. La cause et la signification clinique de la diminution de l'exposition chez les sujets en insuffisance hépatique modérée et sévère sont inconnues. Pour consulter les recommandations posologiques relatives aux sujets en insuffisance hépatique, voir rubrique "Posologie et mode d'administration".

- Sexe
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les sexes en ce qui concerne la pharmacocinétique de la dalbavancine chez des sujets sains ou chez des patients infectés. Aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est recommandée.

- Personnes âgées
L'âge n'a pas eu d'influence majeure sur la pharmacocinétique de la dalbavancine. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). L'expérience portant sur la dalbavancine chez les personnes âgées est limitée : 276 patients > ou = 75 ans ont été inclus dans des études cliniques de phase II et III. Parmi eux, 173 ont reçu de la dalbavancine. Des patients de jusqu'à 93 ans ont été inclus dans des études cliniques.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 218 patients pédiatriques (âgés de 4 jours à 17 ans, dont un nouveau-né prématuré [âge gestationnel de 36 semaines ; n = 1] et des nouveau-nés à terme [âge gestationnel de 37 à 40 semaines ; n = 6]) dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 30 ml/min/1,73 m2. Les informations disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'exposition à la dalbavancine chez les patients pédiatriques dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min/1,73 m2. Le modèle prévoyait que l'ASC0-120h plasmatique de la dalbavancine à la naissance chez les nouveau-nés prématurés (âge gestationnel de 26 semaines à < 37 semaines) correspondait à environ 60 % de celle des patients adultes.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) simulés de la dalbavancine pour les enfants et les adultes, basés sur l'analyse PK de population (1)

Nouveau-né prématuré
Tranche d'âge : AG 26 à < 37 semaines
Dose : 22,5 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 231 (89)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 6620 (2000)

Nouveau-né à terme
Tranche d'âge : Naissance à -1 mois
Dose : 22,5 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 306 (130)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 9000 (2900)

Jeune nourrisson
Tranche d'âge : 1 mois à < 3 mois
Dose : 22,5 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 306 (130)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 9080 (3000)

Nourrisson
Tranche d'âge : 3 mois à < 2 ans
Dose : 22,5 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 307 (130)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 9490 (3100)

Jeune enfant
Tranche d'âge : 2 ans à < 6 ans
Dose : 22,5 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 304 (130)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 10200 (3200)

Enfant
Tranche d'âge : 6 ans à < 12 ans
Dose : 18 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 259 (110)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 8870 (2900)

Adolescent
Tranche d'âge : 12 ans à < 18 ans
Dose : 18 mg/kg
Cmax (mg/litre) : 251 (110)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 9060 (3100)

Adulte
Tranche d'âge : > ou = 18 ans
Dose : 1500 mg
Cmax (mg/litre) : 425 (100)
ASC0-120h (mg x heure/litre) : 10800 (3200)

(1) Source : DAL-MS-02.

Dans toutes les tranches d'âge pédiatriques, 90 % ou plus des patients ont atteint les valeurs PK/PD cibles liées à l'activité in vivo du médicament, à des CMI allant jusqu'à 0,125 mg/litre.

La toxicité de la dalbavancine a été évaluée après une administration intraveineuse journalière pendant un maximum de 3 mois chez des rats et des chiens. La toxicité dose-dépendante incluait des signes histologiques et sériques de lésions rénales et hépatiques, une réduction de la lignée rouge sanguine et une irritation au site d'injection. Chez le chien uniquement, des réactions liées à la perfusion, caractérisées par un oedème ou des rougeurs cutanés (non associés au site d'injection), une pâleur des muqueuses, une salivation, des vomissements, une sédation, une légère diminution de la pression artérielle et des augmentations de la fréquence cardiaque, ont été observées de manière dose-dépendante. Ces réactions étaient passagères (résolues dans l'heure suivant l'administration) et attribuées à la libération d'histamine. Le profil de toxicité de la dalbavancine chez de jeunes rats correspondait à celui précédemment observé chez des rats adultes à des niveaux de dose identiques (mg/kg/jour).

Les études de la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Chez le rat, à des expositions environ 3 fois supérieures à l'exposition clinique, une réduction de la fertilité et une augmentation de la létalité embryofoetale, une diminution du poids foetal et de l'ossification du squelette, ainsi qu'une augmentation de la mortalité néonatale ont été observées. Chez le lapin, un avortement spontané associé à une intoxication maternelle s'est produit à une exposition inférieure à celle observée chez l'humain.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée. La dalbavancine ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène lors d'une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.