Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la topoisomérase 1 (TOP1). Code ATC : L01CE02.


* Mécanisme d'action

La substance active de ce médicament est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un liposome (vésicule lipidique bicouche).

L'irinotécan est un dérivé de la camptothécine. La camptothécine agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topo-isomérase I. L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et induisent des lésions simple brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase en SN-38. Ce dernier s'est révélé 1000 fois plus actif que l'irinotécan comme inhibiteur de la topo-isomérase I purifiée sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines.


* Effets pharmacodynamiques

Chez l'animal, il a été démontré que ce médicament augmente les taux d'irinotécan dans le plasma et prolonge l'exposition au métabolite actif SN-38 dans la tumeur.


* Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité de ce médicament ont été étudiées dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée, en ouvert (NAPOLI-1) qui testait deux schémas thérapeutiques chez des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine ou comportant de la gemcitabine avait été documentée. L'étude était conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques de ce médicament en monothérapie ou en association avec du 5-FU/LV, en les comparant à un groupe témoin actif recevant le 5-FU/LV.

Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ce médicament + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 de ce médicament en intraveineuse pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en intraveineuse pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU en intraveineuse pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale de ce médicament plus faible (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine (LV) en intraveineuse pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU en intraveineuse pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ce médicament en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 en intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.

Les principaux critères d'éligibilité des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique à l'étude clinique NAPOLI-1 étaient un indice de performance de Karnofsky = 70, un taux de bilirubine normal, un taux de transaminases < ou = 2,5 fois la LSN ou < ou = 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine > ou = 3,0 g/dl. Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ce médicament + 5-FU/LV (N = 117), ce médicament en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149). Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement.

Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. Parmi les caractéristiques de la maladie, 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires. 12 % des patients n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique, 56 % des patients avaient déjà reçu au moins un traitement antérieur pour la maladie métastatique et 32 % des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus.

Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall Survival). D'autres critères d'évaluation portaient sur la survie sans progression (PFS, Progression Free Survival) et le taux de réponses objectives (ORR, Objective Response Rate). Les résultats sont présentés dans le

Données 4. La durée de survie globale est illustrée sur la Figure 1.

Données 4 : Données d'efficacité de l'étude clinique NAPOLI-1

-> Durée de survie globale (OS) (1)
. Nombre de décès, n (%)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 75 (64)
.. 5-FU/LV (N = 119) : 80 (67)
. OS médiane (mois)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 6,1
.. 5-FU/LV (N = 119) : 4,2
. (IC à 95 %)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : (4,8 ; 8,9)
.. 5-FU/LV (N = 119) : (3,3 ;, 5,3)
. Risque relatif (IC à 95 %) : 3 0,67 (0,49-0,92)
. Valeur p (4) : 0,0122

-> Survie sans progression (PFS) (1),(2)
. Décès ou progression, n (%)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 83 (71)
.. 5-FU/LV (N = 119) : 92 (77)
. PFS médiane (mois)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 3,1
.. 5-FU/LV (N = 119) : 1,5
. (IC à 95 %)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : (2,7 ; 4,2)
.. 5-FU/LV (N = 119) : (1,4 ; 1,8)
. Risque relatif (IC à 95 %) (3) : 0,56 (0,41-0,75)
. Valeur p (4) : 0,0001

-> Taux de réponses objectives (ORR) (2)
. N
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 19
.. 5-FU/LV (N = 119) : 1
. ORR (%)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 16,2 0,8
.. 5-FU/LV (N = 119) : 16,2 0,8
. IC à 95 % du taux (5)
.. Irinotecan + 5-FU/LV (N = 117) : 9,6 ; 22,9
.. 5-FU/LV (N = 119) : 0,0 ; 2,5
. Différence de taux (IC à 95 %) (5) : 15,4 (8,5 ; 22,3)
. Valeur p (6) : < 0,0001

(1) La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.
(2) D'après les critères RECIST, v 1.1.
(3) Analyse du modèle de Cox
(4) Test logarithmique par rang non stratifié
(5) D'après une approximation normale
(6) Test exact de Fisher

Abréviations : 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine ; IC = intervalle de confiance

Figure 1 : Durée de survie globale (Cf. RCP)

Il n'a pas été démontré de bénéfice en terme de survie à l'utilisation de ce médicament dans la population limitée de patients prétraités par irinotécan non liposomale.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des adénocarcinomes du pancréas (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Par rapport à l'irinotécan non liposomal, l'encapsulation de l'irinotécan dans un liposome améliore sa circulation et limite sa distribution.

La pharmacocinétique plasmatique de l'irinotécan total et du SN-38 total a été évaluée chez les patients atteints d'un cancer ayant reçu ce médicament, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, à des doses comprises entre 50 et 155 mg/m2. Les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan total et du SN-38, suite à l'administration de 70 mg/m2 de ce médicament sont présentés ci-dessous.

Résumé des taux moyens d'irinotécan total et de SN-38 total (+/- écart type)

-> Composant : Irinotécan total
- Paramètres PK : ASC
. Unité :h ng/ml
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 919228 (845653-999204)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 10529 (3786)
- Paramètres PK : Cmax
. Unité : ng/ml
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 28353 (27761-28958)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 1492 (452)
- Paramètres PK : Clairance (CL)
. Unité : l/h/m2 0,087 (0,080-0,094) 13,0 (5,6)
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) :l/h/m2 0,087 (0,080-0,094)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 13,0 (5,6)
- Paramètres PK : Volume (V)
. Unité : l/m2
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 2.6 (2,6-2,7)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 138 (60,9)
- Paramètres PK : t1/2 effective
. Unité : h
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 20,8 (19,4-22,3)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 6,07 (1,19)

-> Composant : SN-38 total
- Paramètres PK : ASC
. Unité : h ng/ml
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 341 (326-358)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 267 (115)
- Paramètres PK : Cmax
. Unité : ng/ml
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 3,0 (2,9-3,1)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 27,8 (11,6)
- Paramètres PK : t1/2 effective
. Unité : h 40,9 (39,8-42,0) 11,7 (4,29)
. Moyenne géométrique de ce médicament (IC à 95 %) (a) 70 mg/m2(n = 353) (b) : 40,9 (39,8-42,0)
. Moyenne (ET) d'irinotécan non liposomal 125 mg/m2 (n = 99) (c) : 11,7 (4,29)

ET = écart type
ASC = aire sous la courbe de la concentration plasmatique (extrapolée jusqu'à l'infini pour ce médicament et ASC 24 h pour l'irinotécan non liposomal)
Cmax = concentration plasmatique maximale
t1/2 effective = demi-vies effectives
(a) Les valeurs sont estimées d'après l'analyse PK de la population.
(b) N = 353 correspond à l'ensemble des patients inclus dans l'analyse PK de la population
(c) Les valeurs sont obtenues d'après les données publiées [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 15 juin 2006;12:3782-91]


* Distribution

La mesure directe de l'irinotécan liposomal montre que 95 % de l'irinotécan reste encapsulé dans le liposome pendant la circulation. L'irinotécan non liposomal affiche un volume de distribution important (138 l/m2). Le volume de distribution de 70 mg/m2 de ce médicament était de 2,6 l/m2, ce qui suggère que ce médicament reste confiné dans le milieu sanguin.

Le taux de fixation de ce médicament aux protéines plasmatiques est négligeable (< 0,44 % de l'irinotécan total dans ce médicament). Le taux de fixation de l'irinotécan non liposomal aux protéines plasmatiques est modéré (30 % à 68 %) et le taux de fixation du SN-38 aux protéines plasmatiques humaines est très élevé (environ 95 %).


* Biotransformation

L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle qui a été rapportée avec l'irinotécan non liposomal.

La conversion métabolique de l'irinotécan en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par une enzyme appelée carboxylestérase. Les études in vitro indiquent que l'irinotécan, le SN-38 et un autre métabolite APC (acide carboxylique aminopentane) n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P- 450. Le SN-38 est ensuite conjugué essentiellement par l'enzyme UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide. L'activité de l'UGT1A1 est réduite chez les sujets présentant des polymorphismes génétiques qui entraînent une diminution de l'activité enzymatique tels que le polymorphisme de l'UGT1A1*28. Lors de l'étude pharmacocinétique réalisée chez des patients sous ce médicament à partir des résultats d'un sous-groupe avec tests génotypiques UGT1A1*28, pour laquelle l'analyse a été adaptée à la dose plus faible administrée aux patients homozygotes pour
l'allèle UGT1A1*28, les patients homozygotes (N = 14) et non homozygotes (N = 244) pour cet allèle présentaient des concentrations moyennes du SN-38 à l'état d'équilibre de 1,06 et 0,95 ng/ml, respectivement.


* Élimination

L'élimination de ce médicament et de l'irinotécan non liposomal n'a pas été entièrement élucidée chez l'homme.

Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11 % et 20 %, il est inférieur à 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le SN-38 glucuronide. Les excrétions biliaire et urinaire cumulées de l'irinotécan et de ses métabolites (SN-38 et SN-38 glucuronide) pendant 48 heures suite à l'administration de l'irinotécan non liposomal chez deux patients allaient d'environ 25 % (100 mg/m2) à 50 % (300 mg/m2).


* Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Cette analyse a été menée auprès de 68 patients présentant une atteinte de la fonction rénale modérée (CLcr 30-59 ml/min), 147 patients présentant une atteinte de la fonction rénale légère (CLcr 60-89 ml/min), et 135 patients avaient une fonction
rénale normale (CLcr > 90 ml/min). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) étaient insuffisantes pour évaluer ses effets sur la pharmacocinétique (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, des patients présentant des concentrations de référence de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl (n = 19) avaient des concentrations moyennes à l'état d'équilibre pour le SN-38 total augmentées de 37 % (0,98 ng/ml [IC à 95 % : 0,94-1,02] et 1,29 ng/ml [IC à 95 % : 1,11-1,5] respectivement) par rapport aux patients avec une concentration de référence de bilirubine < 1 mg/dl (n = 329). Cependant, les concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale deux fois
supérieure à la LSN.


* Autres populations particulières

- Âge et sexe
L'analyse pharmacocinétique suggère que l'âge (28 à 87 ans) n'a aucun effet significatif surl'exposition à l'irinotécan et au SN-38 ; 11 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

L'analyse pharmacocinétique suggère également que le sexe (196 hommes et 157 femmes) n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38 après un ajustement en fonction de la surface corporelle.

- Origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d'irinotécan total à l'état d'équilibre plus faible de 56 % (3,93 mg/l [IC à 95 % : 3,68-4,2] et 1,74 mg/l [IC à 95 % : 1,58-1,93] respectivement) et une concentration moyenne de SN-38 total à l'état d'équilibre plus élevée de 8 % (0,97 ng/ml [IC à 95 % : 0,92-1,03] et 1,05 ng/ml [IC à 95 % : 0,98-1,11] respectivement) que les patients caucasiens.


* Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans l'analyse des données regroupées de 353 patients, une Cmax plus élevée de SN-38 dans le plasma a été associée à un risque plus important de neutropénie, et une Cmax plus élevée d'irinotécan total dans le plasma a été associée à un risque plus élevé de diarrhée.

Dans l'étude clinique démontrant l'efficacité de ce médicament, des expositions plasmatiques plus importantes à l'irinotécan total et au SN-38 chez des patients du groupe de traitement irinotecan + 5- FU/LV étaient associées à une survie globale (OS) et une survie sans progression (PFS) plus longues ainsi qu'à un taux de réponses objectives (ORR) plus élevé.

Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité des effets dépendait de la dose- et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration de ce médicament par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était de 155 mg/m2.

Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ce médicament n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg ou 360 mg/m2. Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.


* Potentiel génotoxique et carcinogène

Aucune étude de génotoxicité n'a été conduite avec ce médicament. L'irinotécan non liposomal et le SN- 38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. D'autres études avec l'irinotécan ont montré cependant qu'ils s'étaient montrés exempts de tout pouvoir mutagène lors des tests d'Ames.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ce médicament. Concernant l'irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m2, aucune tumeur liée au traitement n'a été signalée 91 semaines après la fin du traitement.

Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l'incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial.
En raison de son mécanisme d'action, l'irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.


* Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ce médicament en matière de reproduction et de développement.

L'irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l'homme. Chez le rat, des bébés nés d'animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n'était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité foetale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.

L'irinotécan non liposomal a entraîné une atrophie des organes de reproduction chez les mâles, tant chez le rat que chez le chien, après plusieurs doses quotidiennes de 20 mg/kg et 0,4 mg/kg, respectivement. Ces effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement.