Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ce médicament en association avec le 5-FU et la leucovorine. Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ce médicament et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement.

Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ce médicament et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement

* Généralités

Ce médicament est une formulation liposomale de l'irinotécan présentant des propriétés pharmacocinétiques différentes de l'irinotécan non liposomal. Sa concentration et son dosage sont différents de l'irinotécan non liposomal.

Ce médicament n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal et ces formulations ne sont pas interchangeables.

Il n'a pas été démontré de bénéfice en terme de survie à l'utilisation de ce médicament dans la population limitée de patients prétraités par irinotécan non liposomale.


* Myélosuppression/neutropénie

La surveillance de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par ce médicament. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie et de l'importance de la fièvre. Le délai médian d'apparition des neutropénies de grade > ou = 3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ce médicament. Une neutropénie fébrile (température corporelle > 38 °C et une numération des neutrophiles < ou = 1000 cellules/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse. Le traitement par ce médicament doit être interrompu en cas de fièvre neutropénique ou si la numération absolue des neutrophiles chute à moins de 1500 cellules/mm3. Une septicémie associée à une fièvre neutropénique se compliquant d'un choc septique d'issue fatale a été observée chez des patients présentant un adénocarcinome pancréatique métastatique traité par ce médicament. Pour les patients qui ont présenté des événements hématologiques sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients présentant une insuffisance médullaire sévère ne doivent pas être traités par ce médicament. Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile lors d'un traitement par ce médicament. Une surveillance rapprochée de l'hémogramme est recommandée et l'utilisation de facteurs de croissance de la lignée myéloïde peut être envisagée chez les patients ayant des antécédents de radiothérapie abdominale. Il convient de rester prudent chez les patients recevant ce médicament en association avec une radiothérapie.

Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ce médicament.

En comparaison aux patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ce médicament + 5-FU/LV (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Effets immunosuppresseurs et vaccins

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ce médicament, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.


* Interactions avec des inducteurs puissants du CYP3A4

Ce médicament ne doit pas être administré avec des inducteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 tels que des anticonvulsivants (phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine), rifampicine, rifabutine ou le millepertuis sauf en l'absence d'alternative thérapeutique. La dose initiale appropriée pour les patients traités par ces anticonvulsivants ou par d'autres inducteurs puissants n'a pas été définie. Il convient d'envisager des traitements substitutifs non inducteurs enzymatiques au moins deux semaines avant le début du traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Interactions").


* Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'UGT1A1

Ce médicament ne doit pas être administré avec des inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (comme le jus de pamplemousse, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par ce médicament. Ce médicament ne doit pas être administré avec des inhibiteurs puissants de l'UGT1A (comme l'atazanavir, le gemfibrozil ou l'indinavir) à moins qu'il n'existe pas de traitement alternatif.


* Diarrhée

Une diarrhée peut survenir précocement (apparition < ou = 24 heures après le début de ce médicament) ou tardivement (> 24 heures) (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement curatif et prophylactique par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive pouvant être invalidante et, dans de rares cas, engager le pronostic vital, car des selles liquides persistantes peuvent entraîner une déshydratation, un déséquilibre électrolytique, une colite, une ulcération gastro-intestinale, une infection ou une septicémie.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente. Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée.

Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d'envisager l'ajout d'un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide, surveiller le patient, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu'à la résolution de ces symptômes.

Le traitement par ce médicament doit être reporté jusqu'à ce que la diarrhée revienne à un niveau < ou = grade 1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant l'administration du traitement). Ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue.

Suite à la survenue d'une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose suivante de ce médicamentE doit être diminuée (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome cholinergique

L'apparition précoce de diarrhée peut s'accompagner de symptômes cholinergiques tels qu'une rhinite, une hypersialorrhée, des bouffées congestives, une hypersudation, une bradycardie, un myosis et un hyperpéristaltisme. En cas de symptômes cholinergiques, de l'atropine doit être administrée.


* Réactions aiguës pendant la perfusion et réactions associées

Des réactions pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, une urticaire, un oedème périorbitaire ou un prurit, ont été signalées chez des patients recevant un traitement par ce médicament. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ce médicament. Ces réactions sont survenues après la cinquième dose de ce médicament pour seulement 2 des 10 patients qui ont présenté cet effet indésirable. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, une réaction anaphylactique/anaphylactoïde et un angiooedème peuvent survenir. Ce médicament doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.


* Antécédent d'opération de Whipple

Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ce médicament en association avec le 5-FU et la leucovorine (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.


* Affections vasculaires

Ce médicament a été associé à la survenue d'événements thromboemboliques tels que des embolies pulmonaires, des thromboses veineuses et des thromboembolies artérielles. Les antécédents médicaux détaillés doivent être recueillis afin d'identifier les patients présentant des facteurs de risque en plus de la pathologie néoplasique sous-jacente. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de thromboembolie et de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin ou infirmière si un de ces signes ou symptômes devait survenir.


* Toxicité pulmonaire

Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Aucun cas d'événement à type de pneumopathie interstitielle diffuse n'a été rapporté avec ce médicament au cours des essais cliniques. Les facteurs de risque incluent une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de croissance hématopoïétiques ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ce médicament. Une image réticulo-nodulaire à la radiographie thoracique a été observée chez un faible pourcentage de patients participant à une étude clinique sur l'irinotécan.
L'apparition ou l'aggravation d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ce médicament, pendant la phase diagnostique. Ce médicament doit être arrêté chez les patients pour lesquels le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse est confirmé.


* Insuffisance hépatique

Des patients avec une hyperbilirubinémie avaient des concentrations de SN-38 total plus élevées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") et présentaient donc un risque accru de neutropénie. Une surveillance régulière de l'hémogramme doit être effectuée chez les patients ayant une bilirubine totale entre 1,0 et 2,0 mg/dl. Il convient de rester prudent chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubine > 2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) ; transaminases > 5 fois LSN). Il faut être vigilant lorsque ce médicament est administré en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante.


* Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de ce médicament chez des patients ayant une atteinte de la fonction rénale importante (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").


* Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle < 18,5 kg/m2)

Lors de l'étude clinique évaluant l'association de ce médicament + 5-FU/LV, 5 des 8 patients en insuffisance pondérale ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4, principalement une myélosuppression, et pour 7 d'entre eux il a été nécessaire de modifier l'administration, comme retarder l'administration, diminuer la dose ou arrêter le traitement. Il convient d'être prudent lorsque ce médicament est utilisé chez des patients ayant un indice de masse corporelle < 18,5 kg/m2.


* Excipients

Ce médicament contient 33,1 mg de sodium par flacon, ce qui est équivalent à 1,65% de la dose journalière maximale de sodium recommandée par l'OMS qui est de 2g pour un adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020