Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR09.


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des cytochromes P450. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme l'elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont tous les deux présents dans les cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.


* Activité antivirale in vitro

L'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en association double ou triple ont présenté une activité synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en présence de cobicistat. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50 % (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (CE50 de 0,53 nM).

Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH détectable et n'a pas d'activité antagoniste ou agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.

L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 microM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 microM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 microM).

L'activité antivirale du ténofovir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 microM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 microM) et une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 et 5,5 microM).


* Résistance

- En culture cellulaire
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse, conférant une résistance à l'emtricitabine, ou de la mutation K65R au niveau de la transcriptase inverse, conférant une résistance au ténofovir. De plus, une mutation K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée dans la pratique clinique par le ténofovir disoproxil et celle-ci a entraîné une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir, la stavudine ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents, ainsi qu'à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R.

Les patients dont le VIH-1 comportait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs), dont les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux mutations T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H induites par le raltégravir. Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques et la présence supplémentaire de mutations secondaires (à l'exception de Q148) n'entrainent pas non plus de changements pertinents de l'indice de résistance dans des expériences de mutagénèse dirigée.

Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée au sein du VIH-1 in vitro en raison de son manque d'activité antivirale.

Une résistance croisée importante a été observée entre la plupart des isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l'emtricitabine et la lamivudine. Chez les patients n'ayant pas répondu au traitement par ce médicament et qui étaient porteurs d'un VIH-1 avec émergence de mutations à l'origine d'une résistance à ce médicament, le virus est resté sensible à tous les IP, à tous les INNTI et à la plupart des autres INTI.

- Chez les patients naïfs de traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un traitement par ce médicament dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 jusqu'à la semaine 144, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé ou un taux ARN VIH-1 > 400 copies/mL au moment de l'échec virologique, à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. A partir de la semaine 144, on a observé l'apparition d'une ou de plusieurs mutations primaires associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir chez 18 des 42 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par ce médicament étaient évaluables (2,6 %, 18 patients sur 701). Parmi les 18 patients chez lesquels une résistance virale est apparue, cette apparition s'est produite jusqu'à la semaine 48 chez 13 d'entre eux, entre la semaine 48 et la semaine 96 chez 3 d'entre eux et entre la semaine 96 et la semaine 144 de traitement chez 2 d'entre eux. Les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 17) et K65R (n = 5) de la transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) et T97A (n = 1) de l'intégrase. Dans des cas isolés, d'autres mutations de l'intégrase sont apparues en plus d'une mutation primaire à l'origine de la résistance à l'INSTI : H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q et G163R. La plupart des patients ayant développé des mutations à l'origine d'une résistance à l'elvitégravir ont développé des mutations à l'origine d'une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir. Dans l'analyse phénotypique des isolats issus des patients de la population de l'analyse de résistance, 13 patients (31 %) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité à l'elvitégravir, 17 patients (40 %) avaient une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et 2 patients (5 %) avaient une réduction de la sensibilité au ténofovir.

Dans l'étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par ce médicament présentaient un VIH-1 porteur de la mutation K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse à l'inclusion. Ils avaient un taux de succès virologique (82 % à la semaine 144) similaire à celui de la population globale (78 %), et n'ont présenté aucune émergence de résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir de leur VIH-1.

- Chez les patients virologiquement contrôlés
Aucune émergence de résistance à ce médicament n'a été observée au cours des études cliniques menées chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement à base d'un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (IP + RTV) (étude GS-US-236-0115), d'un INNTI (étude GS-US-236-0121) ou de raltégravir (RAL) (étude GS-US-236-0123).

Vingt patients de ces études qui ont changé de traitement pour ce médicament étaient déjà porteurs de la mutation K103N associée aux INNTI dans leur génotype avant de débuter le traitement antirétroviral initial. Le contrôle virologique a été maintenu pendant 48 semaines chez 18 de ces 20 patients. En raison d'une violation du protocole, deux patients historiquement porteurs de la mutation K103N ont interrompu le traitement prématurément bien qu'ils présentaient un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.


* Expérience clinique

Les données d'efficacité de ce médicament chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement reposent sur l‘analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3 réalisées en double aveugle avec comparateur actif (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) (n = 1408). Les données d'efficacité de ce médicament chez les patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 48 de deux études randomisées en ouvert (études GS-US-236-0115 et GS-US-236-0121) et d'une étude en ouvert à un bras unique (étude GS-US-236-0123) (n = 910 ; 628 ayant reçu ce médicament).

- Patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Les données d'efficacité de ce médicament reposent sur l‘analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3 réalisées en double aveugle avec comparateur actif (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) et menées chez des patients naïfs de tout traitement infectés par le VIH-1 (n = 1408).

Dans l'étude GS-US-236-0102, des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 ont reçu une dose quotidienne unique de ce médicament ou une dose quotidienne unique de l'association fixe d'EFV/FTC/ténofovir disoproxil. Dans l'étude GS-US-236-0103, des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu une dose quotidienne unique de ce médicament ou d'atazanavir boosté par le ritonavir (ATV/r) plus l'association fixe d'emtricitabine/FTC/ ténofovir disoproxil. Dans les deux études, le taux de réponse virologique a été évalué à la semaine 48 dans les deux bras de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (< 50 copies d'ARN VIH-1/mL, analyse snapshot).

Les caractéristiques à l'inclusion et les résultats du traitement des deux études (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) sont présentés ci-dessous.

Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des sujets adultes naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 participant aux études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103

. n

Etude GS-US-236-0102
Association : n = 348 :
EFV/FTC/ténofovir disoproxil : n = 352

Etude GS-US-236-0103
Association : n = 353
ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil : n = 355

. Données démographiques

Age moyen, années (intervalle)
Etude GS-US-236-0102 : 38,0 (18-67)
Etude GS-US-236-0103 : 38,0 (19-72)

Sexe masculin
Etude GS-US-236-0102 : 89 %
Etude GS-US-236-0103 : 90 %

Sexe féminin
Etude GS-US-236-0102 : 11 %
Etude GS-US-236-0103 : 10 %

Origine ethnique : Blanche
Etude GS-US-236-0102 : 63 %
Etude GS-US-236-0103 : 74 %

Origine ethnique : Noire/Afro-américaine
Etude GS-US-236-0102 : 28 %
Etude GS-US-236-0103 : 17 %

Origine ethnique : Asiatique
Etude GS-US-236-0102 : 2 %
Etude GS-US-236-0103 : 5 %

Origine ethnique : Autre
Etude GS-US-236-0102 : 7 %
Etude GS-US-236-0103 : 4 %

. Caractéristiques de la maladie à l'inclusion (a)

Moyenne du taux d'ARN plasmatique du VIH-1 à l'inclusion (intervalle), log10 copies/ml
Etude GS-US-236-0102 : 4,8 (2,6-6,5)
Etude GS-US-236-0103 : 4,8 (1,7-6,6)

Pourcentage de sujets avec une charge virale > 100000 copies/ml
Etude GS-US-236-0102 : 33
Etude GS-US-236-0103 : 40

Moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion (intervalle), x 10puissance6 cellules/litre
Etude GS-US-236-0102 : 386 (3-1348)
Etude GS-US-236-0103 : 370 (5-1132)

Pourcentage de sujets avec un taux de CD4+ < ou = 200 cellules/mm3
Etude GS-US-236-0102 : 13
Etude GS-US-236-0103 : 13

Association = ce médicament = elvitégravir 150 mg + cobicistat 150 mg + emtricitabine 200 mg + ténofovir disoproxil 245 mg comprimé

(a) Les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN VIH-1 à l'inclusion dans les deux études.

Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 à la semaine 48 (analyse snapshot) (a) et à la semaine 144 (b)

. Succès virologique ARN VIH-1 < 50 copies/mL
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 88 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 84 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 90 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 87 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 80 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 75 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 78 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 75 %

Différence entre les traitements
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 : 3,6 % (IC 95 % = -1,6 %; 8,8 %)
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 : 3,0 % (IC 95 % = -1,9 %; 7,8 %)
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 : 4,9 % (IC 95 % = -1,3 %; 11,1 %)
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 : 3,1 % (IC 95 % = -3,2 %; 9,4 %)

. Echec virologique (c)
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 7 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 7 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 5 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 5 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 10 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 8 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 7 %

. Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144

Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient (d)
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 3 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 5 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 3 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 5 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 6 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 8 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 6 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 8 %

Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN VIH-1 disponible < 50 copies/ml (e)
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 2 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 3 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 2 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 3 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 5 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 7 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 8 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 9 %

Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 0 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 0 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 0 %
Semaine 48 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 0 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 association n = 348 : 1 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0102 EFV/FTC/ténofovir disoproxil n = 352 : 0 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 association n = 353 : 1 %
Semaine 144 étude GS-US-236-0103 ATV/r + FTC/ténofovir disoproxil n = 355 : 1 %

Association = ce médicament = elvitégravir 150 mg + cobicistat 150 mg + emtricitabine 200 mg + ténofovir disoproxil 245 mg comprimé

(a) La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
(b) La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
(c) Inclut les sujets avec > ou = 50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 et de la semaine 144, les sujets ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale > ou = 50 copies/ml au moment de l'interruption.
(d) Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un effet indésirable ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
(e) Inclut les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc...

Ce médicament a atteint le critère de non-infériorité (obtention de < 50 copies d'ARN VIH-1/ml) par rapport à l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et à l'association atazanavir/ritonavir + emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Dans l'étude GS-US-236-0102, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 239 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 206 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/ténofovir disoproxil. A la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 321 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 300 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/ténofovir disoproxil. Dans l'étude GS-US-236-0103, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 207 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil. A la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 280 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 293 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil.

- Patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-236-0115 et l'étude GS-US-236-0121, les patients devaient être sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d'antécédents d'échec virologique, n'avoir aucune résistance actuelle ni d'antécédent de résistance aux antirétroviraux composant ce médicament et être en succès virologique sous traitement par IP + RTV ou par INNTI en association avec FTC/ténofovir disoproxil (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins six mois avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour ce médicament ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (bras de traitement inchangé) pendant 48 semaines. Au cours de l'étude GS-US-236-0115, les taux de succès virologique ont été les suivants : 93,8 % sous ce médicament (272 patients sur 290) et 87,1 % dans le bras de traitement inchangé (121 patients sur 139). L'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 40 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 32 cellules/mm3 chez les patients traités par IP+RTV+FTC/ténofovir disoproxil. Au cours de l'étude GS-US-236-0121, les taux de succès virologique ont été les suivants : 93,4 % sous ce médicament (271 patients sur 290) et 88,1 % dans le bras de traitement inchangé (126 patients sur 143). L'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 56 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 58 cellules/mm3 chez les patients traités par INNTI+FTC/ténofovir disoproxil.

Dans l'étude GS-US-236-0123, les patients devaient avoir préalablement reçu uniquement du RAL en association avec FTC/ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins six mois. Les patients devaient être contrôlés virologiquement et stable depuis au moins six mois avant leur entrée dans l'étude, ne présenter aucune résistance actuelle ni aucun antécédent de résistance aux antirétroviraux composant ce médicament et présenter un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL lors de la sélection. L'ensemble des 48 patients ayant reçu au moins une dose de ce médicament sont restés contrôlés virologiquement (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) jusqu'à la semaine 48. L'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 23 cellules/mm3.


* Population pédiatrique

Etudes avec ce médicament
L'efficacité et la sécurité de ce médicamentchez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans, naïfs de tout traitement, sont basées sur les analyses des données à 48 semaines de l'étude en ouvert à un bras unique GS-US-236-0112 (N = 50). L'âge moyen était de 15 ans (intervalle : 12 - 17 ans), 70 % étaient des garçons, 68 % des noirs, 28 % des asiatiques. A l'inclusion, la concentration plasmatique moyenne de l'ARN du VIH-1 était de 4,60 log10 copies/ml, le nombre moyen de lymphocytes CD4+ était de 399 cellules/mm3 (intervalle : 133 - 734 cellules/mm3) et le pourcentage moyen des CD4+ était de 20,9 % (intervalle : 4,5 % - 41,1 %). Vingt pourcent présentaient un taux > 100000 copies/ml d'ARN du VIH-1 plasmatique à l'inclusion.

A la semaine 48, 44 des 50 adolescents (88 %) traités par ce médicamentont obtenu un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml et 4 ont obtenu un taux d'ARN du VIH-1 > ou = 50 copies/ml ; un patient a arrêté le traitement et 1 patient n'avait pas de donnée virologique à la semaine 48. La diminution moyenne de la concentration plasmatique de l'ARN du VIH-1 était de - 3,16 log10 copies/ml et l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ était de 229 cellules/mm3. Aucune émergence de résistance à Stribild n'a été détectée jusqu'à la semaine 48.

Etudes avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines (89 % ont atteint un taux d'ARN du VIH 1 < ou = 400 copies/ml et 77 % ont atteint un taux d'ARN du VIH 1 < ou = 50 copies/ml).

Etudes avec le ténofovir disoproxil
Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 à la semaine 24.

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l'ensemble du corps.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. A la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil, ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. A la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après l'administration orale de ce médicament avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 2 heures pour le ténofovir à la suite de la conversion rapide du ténofovir disoproxil. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne +/- écart-type) après l'administration de plusieurs doses de ce médicament chez des sujets infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 +/- 0,39 microgramme/mL, 23 +/- 7,5 microgrammes x heure/mL et 0,45 +/- 0,26 microgramme/mL pour l'elvitégravir, avec lequel on obtient un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes correspondantes à l'état d'équilibre (moyenne +/- écart-type) étaient de 1,1 +/- 0,40 microgramme/mL, 8,3 +/- 3,8 microgrammes x heure/mL et 0,05 +/- 0,13 mirogramme/mL pour le cobicistat, 1,9 +/- 0,5 microgrammes/mL, 13 +/- 4,5 microgrammes x heure/mL et 0,14 +/- 0,25 microgramme/mL pour l'emtricitabine et 0,45 +/- 0,16 microgramme/mL, 4,4 +/- 2,2 microgrammes x heure/mL et 0,1 +/- 0,08 microgramme/mL pour le ténofovir.

Par rapport à son administration à jeun, l'administration de ce médicament accompagnée d'un repas léger (environ 373 kcal, 20 % de graisses) ou d'un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50 % de graisses) s'est traduite par une exposition supérieure à l'elvitégravir et au ténofovir. Pour l'elvitégravir, la Cmax et l'ASC ont augmenté de 22 % et 36 % respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56 % et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en graisses. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 20 % et de 25 % respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger. La Cmax est restée inchangée et l'ASC a augmenté de 25 % quand l'administration était accompagnée d'un repas riche en graisses. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24 %) et de l'ASC (18 %) avec un repas riche en graisses, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'effet booster du cobicistat sur l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en graisses n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.


* Distribution

L'elvitégravir est lié à 98-99 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/mL et 1 600 ng/mL, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre sont estimés respectivement à environ 1400 mL/kg et 800 mL/kg. Après administration orale d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était environ 4,0. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 microgramme/mL.


* Biotransformation

L'elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et une glucuroconjugaison par les enzymes UGT1A1/3 (voie mineure). Après administration orale d'elvitégravir boosté marqué au carbone 14, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94 % de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité anti-VIH très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A et/ou le CYP2D6 et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de cobicistat marqué au carbone 14, 99 % de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.

Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP450 humain. Après administration d'emtricitabine marquée au carbone 14, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations bien plus élevées (300 fois supérieures environ) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments médié par les principales isoformes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception de CYP1A1/2 pour laquelle une diminution légère (6 %), mais statistiquement significative, dans le métabolisme de l'un de ses substrats a été observée.


* Elimination

Après administration orale d'elvitégravir/ritonavir marqué au carbone 14, 94,8 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire de l'elvitégravir, et 6,7 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de ce médicament est d'environ 12,9 heures.

Après administration orale de cobicistat marqué au carbone 14, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2 %, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de ce médicament est d'environ 3,5 heures et les expositions associées au cobicistat donnent une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage.

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain [hOAT1]), environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.


* Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'ont pas été évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans).


* Sexe

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n'a été identifiée pour l'elvitégravir boosté par le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil.


* Origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir boosté par le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil.


* Population pédiatrique

Les expositions à l'elvitégravir et au ténofovir, chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans ayant reçu Stribild au cours de l'étude GS-US-236-0112, ont augmenté de 30 % et 37 % respectivement, par rapport aux expositions observées chez les adultes. Les expositions au ténofovir étaient comparables aux expositions observées avec les médicaments contenant du ténofovir disoproxil et boostés par un inhibiteur de protéase. Les expositions au cobicisat et à l'emtricitabine chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans étaient comparables aux expositions observées chez les adultes.
La pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas encore été complètement établie chez les sujets pédiatriques âgés de moins de 12 ans.


* Insuffisance rénale

Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale grave et les sujets en bonne santé. Aucune adaptation de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir sont modifiées chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 mL/min ou atteints d'une maladie rénale au stade terminal devant être dialysés, la Cmax et l'ASC de l'emtricitabine et du ténofovir étaient augmenté (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Insuffisance hépatique

L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les sujets présentant une insuffisance modérée et les sujets sains. Aucune adaptation de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.


* Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir boosté.


* Grossesse et post-partum

Les résultats d'une étude prospective (IMPAACT P1026s) ont montré qu'un traitement à base de cobicistat et d'elvitégravir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible à l'elvitégravir et au cobicistat.

Modifications des paramètres pharmacocinétiques dans l'étude IMPAACT P1026s pour l'elvitégravir et le cobicistat chez les femmes prenant un traitement à base de cobicistat et d'elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse en comparaison avec les données post-partum appariées

Comparaison avec les données post-partum appariées, n : 2T/PP, n = 14
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir (a) ASC24 : diminution 24 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir (a) Cmax : diminution 8 %
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir (a) C24 : diminution 81 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (a) ASC24 : diminution 44 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (a) Cmax : diminution 28 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (a) C24 : diminution 60 % (b)

Comparaison avec les données post-partum appariées, n : 3T/PP, n = 24
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir (a) ASC24 : diminution 44 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir (a) Cmax : diminution 28 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir (a) C24 : diminution 89 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (a) ASC24 : diminution 59 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (a) Cmax : diminution 38 % (b)
% moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (a) C24 : diminution 76 % (b)

2T = deuxième trimestre ; 3T = troisième trimestre ; PP = post-partum
(a) comparaisons appariées
(b) P < 0,10 en comparaison avec la période post-partum

L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et des résultats négatifs lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation.

Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois l'exposition obtenue chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Dans une étude clinique menée chez 35 volontaires sains, les échocardiogrammes effectués à l'inclusion et après la prise de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n'indiquaient aucune modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.

Les études portant sur la toxicité du cobicistat sur la reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement, de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et les paramètres foetaux. Cependant, à la dose de 125 mg/kg/jour, une augmentation des pertes post-implantation et une réduction des poids des foetus ont été observées chez le rat. Elles étaient associées à une réduction significative du poids des mères.

Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'elvitégravir et le cobicistat n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat.

Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pour le ténofovir disoproxil, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

Les principes actifs, l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir disoproxil, sont persistants dans l'environnement.