Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Interactions").

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Interactions").

- Adultes insuffisants rénaux
Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" pour l'initiation du traitement par ce médicament chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 90 ml/min.

Le traitement par ce médicament doit être interrompu si la clairance de la créatinine diminue en dessous de 50 ml/min lors du traitement par ce médicament car cela nécessite d'adapter l'intervalle posologique pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas l'association fixe (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" pour les patients dont la clairance de la créatinine diminue en dessous de 70 ml/min lors du traitement par ce médicament.

- Patients pédiatriques insuffisants rénaux
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans insuffisants rénaux (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes

Effets sur la fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la créatininémie, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du ténofovir disoproxil (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements qui incluent du ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Les patients ayant déjà dû arrêter un traitement à base de ténofovir disoproxil en raison d'une toxicité rénale, avec ou sans réversibilité des effets après l'arrêt du traitement, ne doivent pas être traités par ce médicament (Cf. rubrique "Contre-indications").

Surveillance rénale
Avant l'initiation du traitement par ce médicament
La clairance de la créatinine doit être calculée et une glycosurie et une protéinurie doivent être recherchées chez tous les patients. Ce médicament ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min. Il est recommandé de ne pas initier ce médicament chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 90 ml/min, à moins qu'après examen des options thérapeutiques disponibles, ce médicament soit considéré comme le traitement à privilégier pour un patient donné.

Au cours du traitement par ce médicament
La clairance de la créatinine, le phosphate sérique, la glycosurie et la protéinurie doivent être surveillés toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant toute la durée du traitement par ce médicament. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut provoquer des augmentations modérées de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 26,5 micromol/litre (0,3 mg/dl) par rapport à la valeur à l'initiation du traitement devront faire l'objet d'une surveillance étroite de leur fonction rénale.

Voir aussi dans Co-administration avec d'autres médicaments ci-dessous.

Prise en charge rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 0,48 mmol/litre (1,5 mg/dl) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 70 ml/min, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est recommandé d'interrompre le traitement par ce médicament chez les patients dont la clairance de la créatinine diminue en dessous de 70 ml/min pendant le traitement, à moins que pour un patient donné, les bénéfices potentiels de cette association d'agents antirétroviraux soient supérieurs aux risques potentiels liés à la poursuite du traitement. L'interruption du traitement par ce médicament doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.

Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients pour lesquels une diminution de la clairance de la créatinine en dessous de 50 ml/min est confirmée (car il n'est pas possible de procéder aux adaptations nécessaires de l'intervalle posologique avec l'association fixe) ou qui présentent un taux de phosphate sérique inférieur à 0,32 mmol/litre (1,0 mg/dl) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO).

Dans l'étude de phase 3 GS-US-236-0103, la DMO a été évaluée chez un sous-groupe non randomisé de 120 sujets (groupe "médicament" n = 54 ; groupe atazanavir boosté par le ritonavir [ATV/r] plus emtricitabine [FTC]/ ténofovir disoproxil n = 66). Les baisses moyennes de la DMO, exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe "médicament" et le groupe ATV/+FTC/ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire (-1,43 % contre -3,68 % respectivement) et de la hanche (-2,83 % contre -3,77 % respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 sujets (3,9 %) du groupe "médicament", 8 sujets (2,3 %) du groupe EFV/FTC/ténofovir disoproxil et 19 sujets (5,4 %) du groupe ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil.

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et aucune anomalie osseuse ayant des répercussions cliniques n'a été constatée au cours des 144 semaines dans cette étude.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

- Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique

Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme du ténofovir disoproxil sur la toxicité rénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation.

Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observées chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans une étude clinique évaluant le ténofovir disoproxil (GS US-104-0352) (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine, glucose urinaire et protéines urinaires) doit être évaluée avant l'initiation du traitement, et la clairance de la créatinine, les phosphates sériques, le glucose urinaire et les protéines urinaires doivent être surveillés pendant le traitement comme chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir ci-dessus).

Prise en charge rénale
Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 0,96 mmol/litre (3,0 mg/dl) chez tout patient pédiatrique recevant ce médicament, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique "Effets indésirables - tubulopathie proximale"). La détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d'envisager une interruption du traitement. L'interruption du traitement par ce médicament doit également être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Comme pour les adultes, les adolescents présentant une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 26,5 micromol/litre (0,3 mg/dl) par rapport à la valeur à l'initiation du traitement devront faire l'objet d'une surveillance étroite de leur fonction rénale (voir ci-dessus).

Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l'adulte s'appliquent (voir Co-administration d'autres médicaments ci-dessous).

Insuffisance rénale
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Ce médicament ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement par ce médicament.

Effets osseux
Le ténofovir disoproxil peut provoquer une réduction de la DMO. Les effets des variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Au cours d'une étude clinique menée chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à moins de 18 ans (N = 50), de faibles diminutions des Z-scores moyens de la DMO ont été observées après le traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables").

La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses chez tout patient pédiatrique doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.

- Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB).

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Ce médicament ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B.

L'arrêt du traitement par ce médicament chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par ce médicament doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, l'instauration d'un traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

- Maladie hépatique
La tolérance et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Aucune adaptation de la dose de ce médicament n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé(e).

- Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

- Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

- Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement.

- Infections opportunistes
Les patients recevant ce médicament ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH et par conséquent, une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.

- Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

- Co-administration d'autres médicaments
Ce médicament est un traitement complet de l'infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux (Cf. rubrique "Interactions").

Ce médicament ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B, ni avec d'autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

Utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques
L'utilisation de ce médicament doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique, par exemple aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2 (également appelée aldesleukine) (Cf. rubrique "Interactions"). Si l'administration concomitante de ce médicament et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si ce médicament est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Impératifs en matière de contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 microgrammes d'éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (Cf. rubriques "Interactions" et "Grossesse et allaitement"). L'utilisation de ce médicament avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Une augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-administration avec ce médicament et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel d'hyperkaliémie (Cf. rubrique "Interactions").

Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpastavir/voxilaprévir avec ce médicament doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante ce médicament avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpastavir/voxilaprévir doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.

- Personnes âgées
On dispose de données limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration de ce médicament à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

- Grossesse
Il a été montré qu'un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition à l'elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, un traitement par ce médicament ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par ce médicament doit être changé (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

- Excipients
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".